海藻糖的基本性質(zhì)
海藻糖是是一種穩(wěn)定的非還原性雙糖,由兩分子葡萄糖以一個(gè)α,α,1,1-糖苷鍵構(gòu)成。海藻糖最初是從黑麥的麥角菌中提取的,隨后發(fā)現(xiàn)它在自然界的動(dòng)植物和微生物中廣泛存在,尤其在真菌、水藻、苔蘚和無(wú)脊椎動(dòng)物中含量較高。海藻糖是白色晶體,一分子海藻糖含有兩分子結(jié)晶水,能溶于水、冰醋酸和熱乙醇,不溶于乙醚、丙酮。當(dāng)加熱至130℃時(shí),海藻糖失去結(jié)晶水變成無(wú)水晶體。其它性質(zhì)見下表:
海藻糖對(duì)生物體具有神奇的保護(hù)作用:其在高溫、高寒、高滲透壓及干燥失水等惡劣條件下能在細(xì)胞表面形成一層獨(dú)特的保護(hù)膜,有效的保護(hù)了細(xì)胞、蛋白質(zhì)分子等不變性失活。而自然界中如蔗糖、葡萄糖等其它糖類則不具備這一功能,因此海藻糖在科學(xué)界還有個(gè)別名叫“生命之糖”。
海藻糖來(lái)源及工業(yè)化
海藻糖廣泛存在于低等蕨類植物、藻類、細(xì)菌、真菌、酵母、昆蟲及無(wú)脊椎動(dòng)物中,特別是在酵母、霉菌等真菌中,含量可高達(dá)生物體干重的20%以上。如何將其提取利用,甚至實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn),人們做了大量的研究工作。目前海藻糖的制備方法包括化學(xué)合成法、微生物提取法、微生物發(fā)酵法、酶合成法、基因工程法等。
1.微生物提取法
以酵母、乳酸菌、霉菌及其它含海藻糖的微生物為提取源,首先通過(guò)改變微生物的生長(zhǎng)條件,使其體內(nèi)積累更多的海藻糖,然后采用適當(dāng)?shù)姆椒▽⒑T逄翘崛〕鰜?lái)。微生物提取法生產(chǎn)海藻糖生產(chǎn)周期長(zhǎng),提取率低,成本高,很難實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
2.微生物發(fā)酵法
通過(guò)微生物發(fā)酵生產(chǎn)海藻糖,再?gòu)陌l(fā)酵液中提取純化。其關(guān)鍵是通過(guò)誘變、細(xì)胞融合及基因重組等方法選育高產(chǎn)海藻糖的菌株。日本味之素公司,利用氨基酸生產(chǎn)菌體外培養(yǎng)大量生產(chǎn)海藻糖,已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn),但該法轉(zhuǎn)化率低、副產(chǎn)物多。
3.酶合成法
以葡萄糖、麥芽糖、淀粉為底物,三種方法,但存在消耗高能,且磷酸化酶不穩(wěn)定等問(wèn)題,因而也難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
4.基因工程法
將海藻糖合成酶的基因?qū)胫参锘蛭⑸?,可利用工程微生物或轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)海藻糖。
5.化學(xué)合成法
2,3,4,6 -四乙?;咸呛?,4,6-三乙酰-1,2-脫水-D-葡糖之間產(chǎn)生環(huán)氧乙烷加成生成。該法制備海藻糖的缺點(diǎn)是產(chǎn)率低、分離困難,目前還處于研究階段。
哪些影響海藻糖質(zhì)量因素
海藻糖作為藥用輔料能穩(wěn)定細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),有效地保護(hù)細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)分子不變性失活,從而維持生命體的生命過(guò)程和生物特征。隨著生物醫(yī)藥的發(fā)展,海藻糖作為一種優(yōu)良的保護(hù)劑和穩(wěn)定劑,應(yīng)用變得廣泛。
海藻糖作為藥用輔料,已經(jīng)被收錄入多個(gè)國(guó)家藥典中,比如NF35,EP9.0和JP17,CP2015。與口服給藥途徑相比,注射給藥途徑的海藻糖在一些質(zhì)量指標(biāo)上有更高的要求,如酸根離子、可溶性淀粉、有關(guān)物質(zhì)等。隨著注射劑一致性評(píng)價(jià)的實(shí)施,由于注射劑生產(chǎn)中不允許再使用活性炭控制熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素),因此對(duì)原輔包的內(nèi)毒素要求也會(huì)進(jìn)一步提高。另外,無(wú)除菌工藝的制劑,還可能對(duì)海藻糖提出無(wú)菌的要求。
制劑如何變更海藻糖供應(yīng)商
國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告(2019年 第56號(hào))已于2019年8月15日正式生效。對(duì)于上市藥品制劑變更輔料供應(yīng)商的規(guī)定,可參見該公告(十七)條“已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應(yīng)商的,應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》及生物制品上市后變更研究相關(guān)指導(dǎo)原則等要求開展研究,并按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行?!?/p>
海藻糖作為藥用輔料已收載于2015年版中國(guó)藥典。在產(chǎn)品質(zhì)量要求不變的情況下,其供應(yīng)商的變更應(yīng)屬于影響較小的變更。然而,變更究竟走備案還是變更申請(qǐng)還與登記狀態(tài)有關(guān)。
1.狀態(tài)為A的
表明該產(chǎn)品已經(jīng)經(jīng)過(guò)至少一次審評(píng),在給藥途徑和添加量不變的情況下,根據(jù)以上變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則,進(jìn)行相關(guān)研究后,在省局進(jìn)行備案即可。
如給藥途徑和添加量與之前關(guān)聯(lián)制劑不一致的,藥品申請(qǐng)人應(yīng)自行評(píng)估風(fēng)險(xiǎn),備案或者提出變更補(bǔ)充申請(qǐng)。
2.狀態(tài)為I的
表明該產(chǎn)品登記公示后尚未通過(guò)審評(píng),變更需報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng),通過(guò)CDE關(guān)聯(lián)審評(píng)審批后方可。