背景及概述^[1]

抗腫瘤藥阿那曲唑(Anastrozle)，化學名為1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑，是由英國Zeneca公司開發(fā)的選擇性非甾體類芳香酶抑制劑，于1995年在英國首次上市。阿那曲唑是一種高效、高選擇性的第三代非甾體芳香化酶抑制劑，臨床上用于治療他莫昔芬及其他抗雌激素療法無效的絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌，顯示了較好的療效及較小的毒性和不良反應。

制備^[1-2]

報道一、

1）а，а，а′，а′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1基-甲基）-1,3-二乙腈基苯的合成

2000ml三頸瓶中加入25g阿那曲唑中間體溴代物和200mlDMF，室溫下攪拌至澄清，控制溫度25-30℃，加入9g三氮唑鈉，加畢攪拌反應，HPLC檢測反應終點，停止反應加入250ml0.2mol/L稀酸和500ml甲苯，攪拌分相，有機相用0.2mol/L稀鹽酸100ml、100ml處理兩次，合并稀酸相，用甲苯200ml洗一次，合并甲苯相，使用2N的鹽酸300ml、200ml洗兩次，合并酸相，酸相中加入碳酸鈉，調(diào)節(jié)PH至6-7，攪拌析晶，降至0℃養(yǎng)晶2小時，過濾，冷水洗，得到阿那曲唑粗品15.2g，重量收率60.8%；

2）阿那曲唑的純化：

阿那曲唑粗品15g加入到30ml異丙醇和30ml水的混合溶液中，攪拌升溫至40～45℃溶解，加入0.075g活性炭，碳脫15分鐘，過濾，濾液中滴加120ml水，攪拌析晶，降溫至0℃攪拌養(yǎng)晶2小時，過濾，冷水洗，得到阿那曲唑14.3g，重量收率95.3%。

報道二、

1)在玻璃反應器中依次加入5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈30g、4-氨基-1，2，4-三氮唑30g、乙腈80ml，攪拌下加熱至回流，反應12h后，降溫，于0℃析晶8h。抽濾、干燥，得中間體I35.58g，收率93.0％；

2)將所得中間體I30g、無水甲醇225ml、純化水2ml、硫酸銅2g依次加入玻璃反應器，攪拌下滴加濃硫酸24.0g，滴畢攪拌下加熱至回流。緩慢加入疊氮化鈉12.0g，加畢，繼續(xù)回流反應1h。反應液趁熱抽濾，棄去濾渣，將濾液減壓濃縮至原體積0.5倍，冷卻析晶，過濾固體，然后用飽和的碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)溶液的pH值，至pH值為8.0～9.0，用二氯甲烷萃取2次，每次75ml，合并有機層，再將有機層用純化水洗滌兩次，每次75ml。無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮至無二氯甲烷滴出，殘余物冷卻固化。干燥，得阿那曲唑粗品18.04g(單雜低于0.1％，總雜低于0.3％)，收率79.8％。

3)將異丙醇150ml、阿那曲唑粗品15g投入玻璃反應器中，加熱回流，待固體全溶后加入0.75g藥用炭回流脫色1h，抽濾除去藥用炭，濾液置于0℃下，析晶48小時以上，過濾，60℃減壓干燥，得阿那曲唑精品12.3g，收率82.0％。異構體未檢出，純度99.84％。

參考文獻

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權]CN201310533253.0一種阿那曲唑的制備方法

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權]CN201610456816.4一種阿那曲唑的制備方法