【概述】

阿那曲唑[1-5]是第三代芳香化酶抑制劑，商品名為瑞婷、瑞寧得，化學(xué)名為2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯-1-基-甲基)-1,3-亞苯基]雙(2-甲基丙腈)，是AstraZeneca公司開發(fā)的第三代選擇性非甾體芳香化酶抑制劑,臨床上用于治療經(jīng)TAM及其他抗雌激素療法治療后無效的絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌、絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的一線治療及絕經(jīng)后婦女早期乳腺癌。

【藥理作用】

阿那曲唑作用于雌激素合成反應(yīng)的最后一步,可抑制芳香化酶活性,從而減少體液循環(huán)中雌激素水平。阿那曲哇1或10mg/d可分別從基線平均抑制芳香化酶活性96.7%,抑制雌酮、雌二醇、硫酸雌酮活性分別為≥86.5%,≥83.5%,≥93.5%。阿那曲唑0.5或1.0mg/d抑制雌二醇水平總體上無差異,但24h后雌二醇水平低于檢測水平的平均值,提示雌二醇達(dá)抑制效果所需要的最小劑量是1mg。阿那曲唑治療即使中斷幾天,雌激素也會受到持續(xù)抑制。本品對促性腺激素和腎上腺皮質(zhì)激素的血清濃度無影響,對促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)激發(fā)的皮質(zhì)激素反應(yīng)也無損害。

【藥理作用機理】

絕經(jīng)后婦女雌激素主要由外周組織中腎上腺雄激素經(jīng)芳香酶作用轉(zhuǎn)化而來,芳香酶是細(xì)胞色素P45O的一種復(fù)合酶,可氧化脫去C19類固醇(雄烯二酮和皋酮)的19-甲基,使A環(huán)芳香化,從而轉(zhuǎn)變成C19雌激素(雌酮和雌二醇)。絕大多數(shù)乳腺密病人體內(nèi)雌激素受體呈陽性,腫瘤在雌激素刺激下生長.阿那曲唑具有高度選擇性,能有效地抑制此酶的活性,充分阻斷絕經(jīng)后婦女內(nèi)源性雌激素的合成,降低體內(nèi)循環(huán)雌激素水平,有效阻滯腫瘤生長,甚至導(dǎo)致廟細(xì)胞死亡?？勾萍に丿煼ㄊ墙陙砣橄購R治療的重大進(jìn)展。

【藥代動力學(xué)】

1.動物藥代動力學(xué) 動物口服給予放射性標(biāo)記的阿那曲唑,吸收迅速且完全,并迅速而廣泛地分布于全身。雄性大鼠的血漿消除半衰期比雌性大鼠或雄性狗短。嚙齒類動物消除半衰期約為5h,本品代謝完全,主要代謝產(chǎn)物為三氮唑,由腎排泄為主。

2.人體藥代動力學(xué) 吸收與分布:健康絕經(jīng)后婦女志愿者,單劑口服1mg阿那曲唑后,吸收迅速,在2h后血藥濃度達(dá)到峰值,平均Cmax`為13.7μg/L。多劑量給藥(0.5-10mg,qd)時,阿那曲唑的血藥濃度在9-10d后達(dá)到穩(wěn)態(tài),較單次給藥的血藥濃度高3-4倍。4周后,在27名病人中,血藥濃度的最低值為38.4μg/L(于最后一次1mg用藥后22-26h測定),而10mg用藥其濃度為394μg/L。阿那曲唑的血藥濃度在1-20mg劑量范圍內(nèi)呈線性關(guān)系。食物雖能影響本品的吸收速度,但不影響吸收程度。當(dāng)每日一次傾服該片劑時,食物對藥物吸收速度的影響不致影響血漿穩(wěn)態(tài)濃度。阿那曲唑與血槳蛋白的結(jié)合率為40%。年齡、用藥時間和劑量不影響藥動學(xué)參數(shù)。 代謝與消除:阿那曲唑通過N-脫烷基化、經(jīng)基化、葡萄糖醛酸化而代謝,主要代謝產(chǎn)物包括三氮哇、羥基阿那曲唑葡萄糖甙結(jié)合物和阿那曲唑葡萄糖甙結(jié)合物等.服藥72h后,通過同位素標(biāo)記測得阿那曲唑的代謝產(chǎn)物從尿和糞便中排出約85~87%,從尿液中消除的原藥不到10%。

阿那曲唑清除較慢,血漿清除半衰期約為30~SOh。絕經(jīng)后婦女增加用量對本品的藥代動力學(xué)無明顯影響,由于腎臟不是阿那曲唑的主要消除途徑,因而當(dāng)病人有腎功能減損時,全身的藥物消除無明顯變化。在肝硬化病人中,口服血漿清除率較健康人低30%,但血漿濃度仍在正常范圍內(nèi)。盡管有以上的研究,重度腎功能受損及中重度肝功能受損者仍忌用本品。在絕經(jīng)后婦女及健康男性志愿者試驗中,與他莫昔芬、華法令、非那根和甲氮咪胍聯(lián)用對本品的藥代動力學(xué)無明顯影響。

【制備方法】

1.以3，5-二溴甲苯為原料，經(jīng)插羰、甲基化、氯代、氰代、溴代、N-烷基化6步反應(yīng)合成阿那曲唑。

（1）3，5-二乙氧羰基甲苯(2)的制備 分別加入247g(1mol)3，5二溴甲苯、12.24g(10mmol)二(三苯基膦)二氯化鈀、300mL三乙胺和1500mL乙醇于高壓釜中，用N2置換3次，然后導(dǎo)入一氧化碳，當(dāng)壓力達(dá)到9.12×106Pa，然后升溫到90℃，反應(yīng)10h，卸壓，降溫，取出反應(yīng)液，蒸出有機溶劑，殘余物溶于2L乙酸乙酯，用水洗(250mL×3)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至漿狀，加入800mL石油醚，攪拌，過濾得199g化合物2，收率84.3%。

（2）3，5-二［(1-羥基)異丙基］甲苯(3)的制備 分別加入85g(3.54mol)活化鎂粉和0.3g碘于1000mL干燥乙醚中，氮氣保護(hù)下，滴入503g(3.54mol)碘甲烷，當(dāng)反應(yīng)液變?yōu)闊o色，停止通氮氣。繼續(xù)滴加，且保持微微回流，加畢，反應(yīng)0.5h，再滴加入199g(0.843mol)化合物2溶于500mL乙醚的溶液，室溫下反應(yīng)5h，冷卻到0℃，向反應(yīng)中滴加400mL飽和氯化銨溶液，攪拌0.5h，分出有機相，水相用500mL乙酸乙酯萃取1次，合并的有機相分別用500mL水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得169.3g產(chǎn)物3，收率96.5%。

（3）3，5-二［(1-氯)異丙基］甲苯(4)的制備 加入169g(0.812mol)化合物3于800mL二氯甲烷中，冷卻到0℃，攪拌下滴加250mL氯化亞砜，滴畢，升溫回流4h，減壓蒸干，殘留物用300mL乙醇溶解，再減壓蒸干，重復(fù)3次，得到中間體4，未經(jīng)處理直接用于下一步反應(yīng)。

（4）3，5-二［(1-氰基)異丙基］甲苯(5)的制備 將206.7g(0.812mol)化合物4溶于900mL乙醇中，分別加入47.8g(0.975mol)氰化鈉和1.5g碘化鈉，加熱回流反應(yīng)8h，減壓濃縮至干，然后加入400mL水，室溫攪拌1h，過濾，濾餅用水洗滌(100mL×3)，干燥得178g化合物5，收率97%(兩步總收率)。

（5）3，5-二［(1-氰基)異丙基］溴甲苯(6)的制備 將178g(0.788mol)化合物5溶于1000mL四氯化碳中，加熱至回流，每30min加1次，分5批加入141g(0.788mol)NBS和6g(0.028mol)過氧苯甲酸酐，用HPLC監(jiān)測直到原料含量少于2%，冷卻至室溫，濾出固體，用四氯化碳洗(50mL×3)，濃縮至干，殘留物用1mol/L的碳酸氫鈉洗滌(300mL×4)，干燥得241g化合物6，未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

（6）阿那曲唑(1)的制備 在氮氣體系中，加入44g(0.644mol)三氮唑于700mL無水DMF中，冷卻至0℃，分批加入25.7g(0.644mol，60%)氫化鈉，加畢，繼續(xù)攪拌30min，0～5℃下滴加溶有152g(0.585mol)化合物6的300mL無水DMF溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌2h，將反應(yīng)液倒入3000mL水中，乙酸乙酯萃取(200mL×5)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，柱層析純化得161.2g類白色固體1，收率70%。

圖1為阿那曲唑的合成路線1

2.通過相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)合成阿那曲唑采用a，a，a'，a'，5-五甲基-1，3-苯二乙腈為起始原料，在溴化劑N-溴代丁二酰亞胺作用下溴化生成中間體3，5-二[（2，2-二甲基）氰基甲基]-溴甲基苯，所得溴代中間體進(jìn)而與1，2，4-三氮唑在水及有機溶劑中采用相轉(zhuǎn)移催化縮合生產(chǎn)阿那曲唑。

（1）中間體3，5-二[（2，2-二甲基）氰基甲基]-溴甲基苯的合成 a，a，a'，a'，5-五甲基-1,3-苯二乙腈50g（0.22mol）、乙腈500mL、AIBN1.0g，加入到反應(yīng)瓶中，加入NBS205g（0.25mol），攪拌加熱于75~80℃回流，攪拌3h，反應(yīng)完全，60℃以下減壓濃縮，冷至室溫，加入250mL二氯甲烷，依次用10%亞硫酸鈉溶液50mL、10%碳酸鈉溶液50mL、10%氯化鈉溶液50mL、水50mL清洗，無水硫酸鈉干燥，35~40℃濃縮，加入30mL異丙醇和490mL正已烷，加熱到50~55℃，保溫30min，慢慢冷至25~30℃，攪拌1h，過濾，25mL正已烷洗滌得類白色結(jié)晶57g，收率85.0%，純度92%。

（2）阿那曲唑的合成 將中間體3，5-二[（2，2-二甲基）氰基甲基]-溴甲基苯50g（0.16mol）、1，2，4-三氮唑12.4g（0.18mol）、10%氫氧化鉀水溶液200g（0.357mol）、四丁基溴化銨（2g）、甲苯400mL依次加入反應(yīng)瓶中,攪拌加熱到75~80℃，反應(yīng)2h。反應(yīng)完全后，靜置分層，分出有機層，有機層用200mL水洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾。濾液60~65℃減壓濃縮，異丙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶38.4g，收率82%。
圖2為阿那曲唑的合成路線2

【應(yīng)用】　

該藥可作為絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的二線治療藥物及使用后的一線輔助治療藥物,也可用于對人不耐受的患者。

【不良反應(yīng)】

病人對本品的耐受性良好,副反應(yīng)通常為輕至中度。常見藥物不良反應(yīng)有:胃腸道反應(yīng)〔厭食、惡心嘔吐和腹瀉,發(fā)生率29~33%)、皮膚潮紅、陰道干燥等,也可引起皮疹(≤7%)、乏力(≤16%)、憂郁和頭痛(≤18%)等;體重增加(≤4%)、外周組織水腫(≤9%)、出汗(2%)等癥狀較少見;偶見戶宮出血現(xiàn)象(≤3%)。在與醋酸甲地孕酮的臨床對比研究中,應(yīng)用本品只有腹瀉發(fā)生率(9%)比醋酸甲地孕酮組(3%)高,其它藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低或相近。因藥物不良反應(yīng)而停止治療者極少,故本品耐受性更優(yōu)。臨床應(yīng)用本品無鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素抑制作用。

【注意事項】

絕經(jīng)前婦女、妊娠期或哺乳期婦女忌用.兒童不能使用本品;肝功能中至重度受損者和腎功能嚴(yán)重受損者不推薦使用。

【藥物相互作用】

阿那曲唑與安替匹林和甲氰瞇胍的藥物相互作用研究表明,阿那曲唑同其他藥物合用時,不易引起由細(xì)胞色素P-450所介導(dǎo)的藥物反應(yīng)。臨床試驗尚未發(fā)現(xiàn)阿那曲唑同其他臨床常見藥物之間有顯著的相互影響。含有雌激素的療法可降低阿那曲哇之療效,故不宜同阿那曲唑合用。

【主要參考資料】

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