四環(huán)素是一種抗生素，也具有消炎作用，很多人都聽過四環(huán)素治療痤瘡的說法。痤瘡大部分是由人體內(nèi)分泌失調(diào)引起的，四環(huán)素可以用來緩解痤瘡，但是不一定能徹底治療痤瘡，還是需要護(hù)膚的。

什么是四環(huán)素？

四環(huán)素是一類古老的廣譜抗生素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和非典型微生物如衣原體、支原體立克次氏體和寄生性原生病蟲等具有抑制作用。四環(huán)素類抗生素廣泛應(yīng)用于革蘭氏陽(yáng)、陰性細(xì)菌，細(xì)胞內(nèi)支原體，衣原體和立克次氏體引起的感染。在長(zhǎng)時(shí)間、低劑量給藥情況下，它還可用于真核原蟲寄生蟲病和非感染性疾病的治療。 下面，為您做詳細(xì)的介紹：

【理化性質(zhì)】

四環(huán)素類抗生素為酸堿兩性的黃色晶狀粉末,味苦，較易溶于水和醇（如甲醇和乙醇）,在丙酮或乙睛等非極性或者極性較小的有機(jī)溶劑中溶解度較小。四環(huán)素類抗生素分子中包含一個(gè)二甲氨基和若干個(gè)酚輕基,它們決定了該類抗生素同時(shí)顯堿性和酸性，在不同的酸堿條件下,能夠以陽(yáng)離子、陰離子或者中性狀態(tài)存在。四環(huán)素類抗生素在干燥的環(huán)境中性質(zhì)較為穩(wěn)定，在穩(wěn)定的室溫條件下可以存放兩年以上。四環(huán)素類抗生素很不穩(wěn)定，容易和金屬離子發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，形成螯合物。由于其溶液對(duì)熱很不穩(wěn)定，堿性條件下的抗菌作用會(huì)降低，所以在臨床上一般需要現(xiàn)配現(xiàn)用。

【作用機(jī)理】

四環(huán)素類抗生素主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成來抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。細(xì)菌核糖體30S亞基上有一個(gè)高親和力的結(jié)合位點(diǎn)，在30S和50S亞基有多個(gè)低親和力的結(jié)合位點(diǎn)。四環(huán)素類與核糖體具高親和力的30S亞基結(jié)合，破壞氨酰一tRNA與RNA之間的密碼子－反密碼子反應(yīng)，中止氨酷一tRNA與A位點(diǎn)受點(diǎn)的結(jié)合，蛋白質(zhì)合成受到抑制，因此是廣譜抗生素。 四環(huán)素通過干擾氨酰-tRNA與核糖體的結(jié)合而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。在革蘭氏陰性菌中，四環(huán)素類通過孔蛋白通道和聚集在細(xì)胞周質(zhì)的間隙通過細(xì)胞膜，該過程需要質(zhì)子動(dòng)力泵δpH的能量驅(qū)動(dòng)。進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞后，藥物分子與原核生物核糖體30S亞基形成可逆結(jié)合體，從而阻止蛋白質(zhì)的合成?？股貪舛容^低時(shí)，這種可逆的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合也將失去作用，細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成將繼續(xù)進(jìn)行。

四環(huán)素還可以與線粒體70S亞基結(jié)合，抑制線粒體蛋白質(zhì)的合成。四環(huán)素與真核細(xì)胞核糖體80S亞基的結(jié)合能力相對(duì)較弱，因此抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的能力也較弱。研究人員推測(cè)這可能是四環(huán)素類對(duì)細(xì)菌作用能力強(qiáng)，而對(duì)人類副作用小的原因。四環(huán)素對(duì)寄生蟲均有抑制作用，但對(duì)無線粒體的寄生蟲的作用機(jī)制和目標(biāo)位點(diǎn)目前還無從知曉。 從作用機(jī)制上看四環(huán)素類的抑菌作用是沒有選擇性的，事實(shí)上，對(duì)于不同種類的細(xì)菌四環(huán)素藥物是有選擇性毒性作用的。例如四環(huán)素通過原核細(xì)胞中的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體系進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)，而在真核細(xì)胞中被其主動(dòng)地菜出作用排出細(xì)胞體。革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌細(xì)胞膜體系不同，數(shù)量有一個(gè)到多個(gè)不等，四環(huán)素分子要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與範(fàn)位點(diǎn)結(jié)合達(dá)到殺菌效果，需要通過這些膜系統(tǒng)。根據(jù)四環(huán)素作用機(jī)理，其跨膜吸收和核糖體結(jié)合是四環(huán)素作用的兩個(gè)最重要過程。細(xì)胞質(zhì)中的二價(jià)陽(yáng)離子濃度比細(xì)胞外的濃度高。

四環(huán)素越過革蘭氏陰性腸道菌外膜時(shí)，與陽(yáng)離子（可能是Mg2+）結(jié)合形成復(fù)合物并在道南（donnan）電位的吸引下，以被動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞酵ㄟ^OmpF、Ompc孔蛋白通道，在外周胞質(zhì)中積累。在外胞周質(zhì)中積累的陽(yáng)離子一四環(huán)素類藥物螯合物被分解，釋放出游離的四環(huán)素分子。由于四環(huán)素具有親脂性，能在內(nèi)膜的雙分子層區(qū)域擴(kuò)散。換言之，四環(huán)素穿過細(xì)胞膜時(shí)形成電中性親脂分子，在細(xì)胞能量以及細(xì)胞內(nèi)外的ＩＴ濃度差的驅(qū)動(dòng)力的輔助下得以進(jìn)入穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。同樣地，人們預(yù)測(cè)四環(huán)素在穿過革蘭氏陽(yáng)性菌是也會(huì)有電中性反應(yīng)和四環(huán)素的親脂性特點(diǎn)引起的擴(kuò)散作用。

【特性】

1.四環(huán)素的耐藥性 70年代，四環(huán)素耐藥性擴(kuò)散到腸桿菌科、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、擬桿菌屬，80年代中期淋病奈瑟球菌中也發(fā)現(xiàn)了耐藥性。四環(huán)素耐藥細(xì)菌往往同時(shí)攜帶多種獲得性四環(huán)素耐藥基因，這些基因主要存在于如質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、接合轉(zhuǎn)座子和整合子等的可動(dòng)因子上。專性細(xì)胞病原體，如衣原體屬、立克次體屬病原菌，尚未發(fā)現(xiàn)獲得性四環(huán)素耐藥性。美國(guó)食用含低劑量四環(huán)素私聊的豬身上發(fā)現(xiàn)了耐藥的衣原體，它與之前發(fā)現(xiàn)的四環(huán)素耐藥的沙眼衣原體菌株不同，在沒有四環(huán)素的情況下，可以穩(wěn)定存在。目前還不了解該耐藥的機(jī)制，如果是獲得耐藥基因?qū)е碌?，就可能發(fā)生基因轉(zhuǎn)移，進(jìn)而可能在人類的衣原體屬和立克次體屬的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)四環(huán)素耐藥性。目前原蟲一般無四環(huán)素耐藥，如果把該藥廣泛地應(yīng)用于原蟲感染的治療，那么四環(huán)素耐藥的原蟲可能出現(xiàn)。目前發(fā)現(xiàn)的原蟲耐藥機(jī)制，如耐甲氟喹瘧原蟲屬都是自身基因突變。因此，四環(huán)素原蟲耐藥性也可能是基因突變導(dǎo)致的。

 2.獲得性四環(huán)素耐藥基因 四環(huán)素耐藥病原體主要是通過獲得四環(huán)素耐藥基因而導(dǎo)致耐藥。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)33種不同的四環(huán)素耐藥基因和3種發(fā)現(xiàn)于鏈霉菌屬和分枝桿菌屬的土霉素耐藥基因。其中，23種編碼屬于主要易化子超家族的外排泵蛋白。該蛋白可降低細(xì)胞內(nèi)四環(huán)素濃度而使藥物失效。除tetK和tetL外，多數(shù)外排泵基因都是在革蘭氏陰性菌中發(fā)現(xiàn)的。攜帶四環(huán)素外排泵耐藥基因的病原菌對(duì)米諾環(huán)素敏感。淋球菌、彎曲桿菌屬、耶爾森菌屬、假單胞菌屬、革蘭陰性厭氧菌等革蘭氏陰性菌都不攜帶tetB基因，他們應(yīng)該存在有外排泵基因和/或核糖體保護(hù)基因。10種編碼核糖體保護(hù)蛋白，編碼72.5kDa的有GTKPase活性的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)蛋白，該蛋白在胞內(nèi)外都能能起到保護(hù)核糖體的作用。

3.突變 四環(huán)素耐藥性很少由于自身突變導(dǎo)致。有研究顯示，16SrRNA的突變導(dǎo)致皮膚丙酸桿菌的四環(huán)素耐藥?；蛲蛔兏淖儾≡饽た椎鞍缀?或外膜脂多糖的通透性，從而影響細(xì)菌對(duì)四環(huán)素的敏感性。耐四環(huán)素的幽門螺桿菌和鳥復(fù)合分枝桿菌也是由于基因突變導(dǎo)致的。突變可以正調(diào)節(jié)固有的外派泵，改變細(xì)菌的外排敏感度。淋球菌染色體介導(dǎo)的耐藥比質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥更為普遍和重要。已見關(guān)于洋蔥伯霍爾德桿菌、空腸彎曲桿菌、大腸桿菌、大腸桿菌大腸桿菌、流感嗜血菌、嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌和嗜麥芽窄食單胞菌外排泵突變的報(bào)道。

4.可動(dòng)因子和基因轉(zhuǎn)移 多數(shù)獲得性四環(huán)素耐藥基因存在于轉(zhuǎn)座子、結(jié)合轉(zhuǎn)座子、質(zhì)粒和/或整合子中，并可以在不相關(guān)的物種之間轉(zhuǎn)移。在革蘭氏陰性菌中，四環(huán)素外排泵基因主要存在于插入到質(zhì)粒和整合子的轉(zhuǎn)座子上，而陽(yáng)性菌主要在小質(zhì)粒上。核糖體保護(hù)基因常連接到插入染色體的接合轉(zhuǎn)座子或非接合轉(zhuǎn)座子上，但淋球菌中的該基因連接到質(zhì)粒上?？蓜?dòng)因子常攜帶多重耐藥基因，有研究認(rèn)為四環(huán)素耐藥性不僅由四環(huán)素耐藥細(xì)菌，也可能由多重耐藥細(xì)菌引起的。

圖1為四環(huán)素抗性機(jī)理

【應(yīng)用】　

在人醫(yī)方面，四環(huán)素類主要用于社區(qū)獲得性感染的預(yù)防和治療，其中，在呼吸道感染方面的應(yīng)用最為突出，是治療肺炎支原體、肺炎衣原體和鸚鵡熱衣原體肺炎的首選藥物。四環(huán)素類對(duì)瘧原蟲有很好的預(yù)防和治療效果，是甲氟喹耐藥的惡性瘧原蟲的首選藥物。此外，四環(huán)素類還可用于治療陰道毛滴蟲、阿米巴、賈第鞭毛蟲、利什曼原蟲和弓形蟲引起的感染。最近的研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素可降低感染動(dòng)物體內(nèi)血絲蟲成蟲和微絲蚴的水平，從而提示，可用于治療人的血絲蟲感染。

四環(huán)素類還具有抗炎、免疫抑制、抑制脂肪酶和膠原酶的活性、增強(qiáng)牙齦成纖維細(xì)胞附著及傷口愈合等非抗菌作用。無抗菌活性的四環(huán)素類藥物是當(dāng)今的研究趨勢(shì)。在非感染條件下，四環(huán)素的應(yīng)用也很廣泛，如痤瘡和酒渣鼻等的治療。在非抗菌條件下，藥物往往需要長(zhǎng)期、亞治療情況下使用，而抗菌屬性將成為嚴(yán)重的不良作用。有研究發(fā)現(xiàn)，可以通過口腔菌群四環(huán)素耐藥率來鑒別患者是否使用四環(huán)素來治療痤瘡。

【主要參考資料】

[1]王秋霞,趙剛,吳洪濤,劉耀川.四環(huán)素的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代畜牧獸醫(yī),2012(10):67-68.

[2]嚴(yán)劍芳. 四環(huán)素耐藥菌和耐藥基因在禽畜糞便、堆肥和土壤中的分布[D].華東師范大學(xué),2015

[3]石彬.食品中土霉素、四環(huán)素快速比色檢測(cè)方法研究[D].貴州大學(xué).