新型乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物近幾年發(fā)展迅速，今天為大家詳解選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD）——氟維司群。

什么是選擇性雌激素受體下調(diào)劑？

顧名思義，SERD 就是能夠下調(diào)雌激素受體 (ER) 水平和活性的藥物。氟維司群是現(xiàn)有 SERD 中唯一上市的藥物，其作用機(jī)制有 2 點(diǎn)：

因氟維司群可誘導(dǎo) ER 降解，所以使用氟維司群后的 ER 水平相比使用前會(huì)出現(xiàn)下降。免疫組織化學(xué)研究也表明，一次肌肉注射氟維司群可導(dǎo)致 ER、孕激素受體（PR）以及 Ki-67 表達(dá)的劑量依賴性下降。

他莫昔芬與氟維司群有什么區(qū)別？

說(shuō)到雌激素受體性拮抗劑，很多人可能會(huì)想到的是大名鼎鼎的他莫昔芬（三苯氧胺，TAM）。因?yàn)?TAM 也可以與 ER 結(jié)合從而產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌激素的作用，過(guò)去將 TAM、雷洛昔芬和托瑞米芬這些藥物稱為雌激素受體拮抗劑劑。

但后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)這種稱謂是有問(wèn)題的，因?yàn)檫@些藥物既有激動(dòng)劑、也有拮抗劑的作用，具體的作用取決于靶組織。這類藥物對(duì)雌激素有不同的作用，使人們將其從「雌激素拮抗劑」重新定義為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 (SERM)。兩者區(qū)別見(jiàn)下表：

氟維司群的「單純」抗雌激素活性及其降解 ER 蛋白的能力，是該藥的基礎(chǔ)作用機(jī)制，使得該藥成為可以治療 ER 陽(yáng)性乳腺癌患者 (包括對(duì) TAM 或芳香化酶抑制劑 [AI] 已產(chǎn)生耐藥的患者) 有臨床療效的原因。

氟維司群 250 mg q4w 和氟維司群 500 mg q4w 之爭(zhēng)

氟維司群在前期研究中臨床療效有限，分析其原因是該藥在臨床前乳腺癌模型中對(duì) ER 的降解水平較高，而在患者腫瘤中的 ER 僅有部分降解作用。

后來(lái)一項(xiàng)新輔助治療研究證實(shí)了氟維司群的顯著劑量依賴性生物效應(yīng)，增加氟維司群的劑量會(huì)使 ER、PR 及增殖指標(biāo) Ki-67 均下降更多。腫瘤生物標(biāo)志物的這種劑量依賴性下降，符合二線治療研究在絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中觀察到的劑量依賴性臨床有效性，也符合各項(xiàng)試驗(yàn)在一線治療中的發(fā)現(xiàn)。

為確認(rèn)氟維司群的劑量使用與療效關(guān)系，對(duì)既往內(nèi)分泌治療失敗后晚期絕經(jīng) ER+乳腺癌患者開(kāi)展了氟維司群 500 mg q4w 和氟維司群 250 mg q4w 頭對(duì)頭比較的 CONFIRM 臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示二者的 PFS 分別是 6.5 月和 5.5 月（HR = 0.80 ,P = 0.006）。CONFIRM 研究證實(shí)氟維司群 500 mg 療效優(yōu)于 250 mg，也證實(shí)了氟維司群劑量依賴性的療效關(guān)系。

在前期 9238IL/0020 和 9238IL/0021 已經(jīng)證實(shí) TAM 治療后患者使用氟維司群 250 mg 不劣于 AI（阿那曲唑），在耐受性良好情況下，氟維司群 500 mg q4w 的療效也是優(yōu)于 AI 的。

指南推薦

除了上述臨床試驗(yàn)外，氟維司群還在 China CONFIRM ，F(xiàn)ALCON（聯(lián)合 AI），PALOMA-3（聯(lián)合哌柏西利），PrECOG0102（聯(lián)合依維莫司）臨床試驗(yàn)證實(shí)了自己的療效。為此 CSCO 乳腺癌診療指南（2020 版）推薦氟維司群用于晚期 激素受體(+) 乳腺癌患者，相關(guān)推薦意見(jiàn)如下：

SERD 的未來(lái)

氟維司群的口服生物利用度極低，所以需每月肌肉注射給藥，且需要低溫（2～8℃）保存，相比于口服 TAM 和 AI 類，使用多有不便。

科學(xué)家在努力研發(fā)生物利用度更高、藥動(dòng)學(xué)特征更理想且在乳腺中具有強(qiáng)效抗雌激素活性的可以口服 SERD 類新藥，從而發(fā)現(xiàn)了第二代和第三代 SERD，其中一些已經(jīng)在接受臨床評(píng)估。

GDC-0810 是新型非類固醇口服 SERD，在 TAM 敏感和耐藥的乳腺癌異種移植模型中，以及攜帶 ERα 基因 (ESR1) 激活突變的模型中，均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。一項(xiàng)Ⅰ期研究的結(jié)果顯示，即使對(duì)于 ESR1 突變患者，GDC-0810 也能有效作用于其靶點(diǎn)，該藥對(duì) ER 陽(yáng)性晚期乳腺癌的絕經(jīng)后女性可能有臨床益處。

AZD9496 也是新型、強(qiáng)效、口服有生物活性的非類固醇 SERD，研究顯示該藥能有效抑制 ER 陽(yáng)性、內(nèi)分泌治療敏感和耐藥的異種移植模型生長(zhǎng)。該藥處于早期臨床研究階段 (NCT02248090)。

選擇性雌激素受體下調(diào)劑 (SERD) 還很年輕，未來(lái)值得期待。