背景及概述^【1】

氟維司群 (Fulvestrant)是抗雌激素類乳腺癌治療藥物，于 2002 年 9 月由美國 FDA 批準(zhǔn)上市，并于 2004 年 4 月通過歐盟審批在歐洲上市。氟維司群的化學(xué)名稱為 7 － α －［9 － (4，4，5，5，5 － 五氟戊亞磺酰基)壬烷基］雌甾 －1，3，5 － (10) － 三烯－3，17 － β － 二醇，具有雌激素拮抗活性，對雌激素受體的親和能力與雌二醇相似，能夠阻斷雌二醇對人體乳腺癌細(xì)胞的生長刺激作用。與目前臨床使用廣泛的藥物他莫昔芬相比，氟維司群與雌激素受體的親和能力是他莫昔芬的 100 倍，氟維司群抑制腫瘤生長的時間為他莫昔芬的兩倍，并能更有效的治療對他莫昔芬具有耐藥性的乳腺癌。氟維司群的副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于同類藥物，它不引起由子宮組織的雌激素樣作用而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生;臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥不通過血腦屏障，不會引起血管收縮等副作用，也未發(fā)現(xiàn)骨周轉(zhuǎn)率替代標(biāo)志的增加;在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中證明該藥具有良好的耐受性;因此，具有良好療效和較小副作用的氟維司群的出現(xiàn)是乳腺癌治療的重大突破。

藥理作用^【2】

氟維司群為競爭性的雌激素受體拮抗劑，其親和力與雌二醇相似。本品可阻斷雌激素而本身沒有雌激素樣作用。其作用機(jī)制與下調(diào)雌激素受體(ER)蛋白水平有關(guān)。體外研究證實(shí)，氟維司群是他莫昔芬耐藥以及雌激素敏感的人乳腺癌(MCF一7)細(xì)胞系生長的可逆性抑制制劑，群可抑制已植入的MCF一7異種移植物以及他莫昔芬耐藥的乳腺腫瘤異種移植物的生長。對氟維司群耐藥的乳腺腫瘤異種移植物可能對他莫昔芬也存在交叉耐藥性．

藥效學(xué)^【3】

氟維司群是-個雌激素受體拈抗劑。由于在許多乳腺癌患者中均發(fā)現(xiàn)有雌激素受體(F1<)，且腫瘤生長受到雌激素的刺激，岡此降低雌激素的濃度是目前治療乳腺癌的主要方法之一本品可以與雌激素受體競爭性結(jié)合，親和力與雌二醇相似，并下調(diào)ER+隨本品劑量增加，ER下凋增加，并與劑量相關(guān)的PI1表達(dá)下淵有關(guān)、  這種通過ER通路的作用與細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67的減少有關(guān)

藥動學(xué)^【3】

①吸收：500mg單劑量c，：，為25.1 ng/ml，AUC為1 1400( ng -11 )/nll。  分布：穩(wěn)態(tài)時表觀分布容積約為3～5Llkg，帆漿蛋白結(jié)合率高( 990/c))，VI，DL、1，Dl.，、L-IDL脂蛋白是主要結(jié)合成分②代謝：肌注和靜注本品后在體內(nèi)進(jìn)行與內(nèi)源性甾體激素相似的多種途徑的生物轉(zhuǎn)化，包括氧化，芳香酶羥化，與葡萄糖醛酸或硫酸在甾體核的第2、第3和第17位結(jié)合，氧化側(cè)鏈的氧硫基，、主要代謝酶為CYP3A4  ③排泄：氟維司群通過肝膽途徑被快速清除，主要從糞便中排出，從腎清除不到1%250mg肌注后，清除率為690+226ml/min，半衰期為40天

適應(yīng)證

可用于在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后(包括f{然絕經(jīng)和人。[絕經(jīng))雌激素受體陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

注意事項(xiàng)

1．輕度至中度肝功能損害的患者應(yīng)慎用本品．

2．嚴(yán)重腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品(肌酐清除率<30ml／min)。

3．考慮到本品的給藥途徑為肌注，有出m體質(zhì)或m小板減少癥或正在接受抗凝劑治療的患者應(yīng)慎用本品。

4．晚期乳腺癌婦女中常見血栓栓塞發(fā)生，這在臨床研究中也被觀察到。當(dāng)給予高?；颊弑酒分委煏r應(yīng)考慮到這一點(diǎn)、

5．尚無氟維司群對骨骼作用的長期資料。考慮到氟維司群的作用機(jī)制，會有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的潛在危險。運(yùn)動員慎用。

6．本品不會或很少會影響患者駕駛和操作機(jī)械的能力。然而本品治療期間常有虛弱無力的報告。對于有這些不良反應(yīng)的患者在駕駛和操作機(jī)械時應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

不良反應(yīng)^【4】

血管擴(kuò)張、潮紅、外周水腫、體重增加、咽炎、呼吸困難、骨痛、背痛、關(guān)節(jié)炎和肌痛、泌尿道感染、陰道炎、陰道出血(多出現(xiàn)在用藥的前6周)。神經(jīng)衰弱、頭痛、頭暈、失眠、感覺異常、抑郁、焦慮和眩暈。胃腸道功能紊亂、貧血、血管栓塞和白細(xì)胞減少。注射部位疼痛、皮疹、出汗、蕁麻疹、體味改變。全身痛、骨盆痛、胸痛、流感綜合征、發(fā)熱、意外損傷、血管神經(jīng)性水腫。

禁用慎用

對本藥過敏者、孕婦或懷疑妊娠者禁用。肝功能不全患者慎用。

藥物相互作用

目前未發(fā)現(xiàn)有藥物相互作用，未與強(qiáng)的CYP3A4抑制藥之間進(jìn)行相互作用的研究。

特別提示

輕度肝、腎功能受損者可不調(diào)整劑量，對肝功能重度受損及腎功能嚴(yán)重受損者尚未進(jìn)行評價。不能用于出血性體質(zhì)、血小板減少或進(jìn)行抗凝治療患者。2℃～8℃儲存，避光。

合成路線^【5】

參考文獻(xiàn)

[1]胡迎峰,王婷,王詩璽,江濤.氟維司群及其中間體的合成研究進(jìn)展[J].山東化工,2013,42(07):55-57.

[2]陳吉生主編,新編臨床藥物學(xué),中國中醫(yī)藥出版社,2013.08,第631頁

[3]林能明，馬勝林主編；楊波，何俏軍，楊國濃等副主編；丁海櫻，馬月光，王剛等編,新編抗腫瘤藥物學(xué),軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社,2014.05,第271頁

[4]付桂英主編；溫明玲副主編；陳珊珊等編著,新編腫瘤藥物手冊,金盾出版社,2016.04,第217頁

[5]蘇進(jìn)雄. 晚期乳腺癌治療新藥—氟維司群的合成工藝開發(fā)[D].湖北大學(xué),2012.