硝普鈉（SNP）作為動(dòng)靜脈血管擴(kuò)張劑已在臨床應(yīng)用40多年。該前體藥物與生理性巰基反應(yīng)釋放一氧化氮，導(dǎo)致血管迅速擴(kuò)張，血壓急劇下降，臨床上主要用于高血壓危象的搶救及治療中。雖然其有潛在的氰化物積累和嚴(yán)重的毒性，但硝普鈉作為一種可以快速控制血壓的靜脈制劑，其獨(dú)特的藥理作用使其在臨床中的應(yīng)用仍較廣泛。本文主要綜述了硝普鈉的藥理、毒理作用機(jī)制，及其在各類高血壓危象中的應(yīng)用，以及氰化物中毒的有效解毒劑。

硝普鈉是一類非常有效的動(dòng)靜脈血管擴(kuò)張劑用于臨床中以降低血壓。作為固定成分，硝普鈉最初在1849年被發(fā)現(xiàn)，而作為臨床應(yīng)用的次報(bào)道是在1922年由Johnson醫(yī)生在高血壓患者中使用。1955年確立了硝普鈉對嚴(yán)重高血壓降壓治療的安全性和有效性。在1970年作為術(shù)中降壓藥成功應(yīng)用后，硝普鈉被廣泛應(yīng)用于高血壓急癥、心力衰竭、外科手術(shù)及其他需緊急降壓治療中。

然而，1991年美國食品和藥物管理局(FDA)報(bào)告了硝普鈉和氰化物毒性相關(guān)的一些風(fēng)險(xiǎn)。隨后，陸續(xù)出現(xiàn)了一些新藥(包括硝酸甘油、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑等）逐漸取代了硝普鈉的廣泛臨床應(yīng)用，究其原因：要么是因?yàn)樗麄儗?dòng)脈有更強(qiáng)的選擇性,要么是因?yàn)樗麄兊母弊饔酶?。然而，盡管存在這些風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)閺?qiáng)力和快速的血管擴(kuò)張?zhí)匦?，硝普鈉目前仍然在許多情況中應(yīng)用。

作用機(jī)制

硝普鈉是一種水溶性的鈉鹽，由Fe2+與一氧化氮(NO)和5個(gè)氰化物陰離子組合而成。在生物體內(nèi)，它發(fā)揮著藥物前體的作用，與巰基在紅細(xì)胞、白蛋白和其他蛋白質(zhì)上反應(yīng)，釋放NO。NO或內(nèi)皮源性舒張因子，刺激鳥苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），進(jìn)一步與鈣離子結(jié)合，抑制細(xì)胞收縮。硝普鈉釋放NO降低了腦血管阻力，在一項(xiàng)犬類研究中顯示，它可通過增加動(dòng)靜脈分流而損害大腦和心肌組織的氧合。降低冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，這是硝普鈉引起冠狀動(dòng)脈竊血綜合征的理論基礎(chǔ)。

NO在凝血系統(tǒng)和血小板功能中的作用引起了人們對硝普鈉等釋放NO的藥物可能影響凝血的關(guān)注。一些研究顯示硝普鈉在體外和體內(nèi)均有抑制血小板聚集的作用。與尼卡地平相比，硝普鈉導(dǎo)致脊柱外科手術(shù)中失血量增加，但這種現(xiàn)象不一定是由于其對血小板的任何影響，而更可能是由于靜脈充血增加導(dǎo)致。所以目前為止，硝普鈉導(dǎo)致出血的臨床機(jī)制尚不明確。

硝普鈉的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)是引起動(dòng)脈和靜脈血管擴(kuò)張，減少后負(fù)荷，降低心室充盈壓力，降低全身血壓，增加心輸出量，但不顯著降低心率。這些特性，再加上硝普鈉的快速起效達(dá)到目標(biāo)血壓的能力，使該藥在血壓需迅速下降的情況下非常有效。

硝普鈉的臨床應(yīng)用

高血壓危象

高血壓危象是指收縮壓（SBP）升高≥180 mmHg和（或）舒張壓（DBP）升高≥110 mmHg，伴或不伴進(jìn)行性靶器官損害，分為高血壓急癥和高血壓亞急癥，前者有終末靶器官損害的臨床證據(jù)。高血壓亞急癥患者的血壓應(yīng)在24- 48小時(shí)內(nèi)緩慢降至160/100mmHg，數(shù)周內(nèi)降至正常目標(biāo)值，而高血壓急癥患者的血壓應(yīng)在0.5-1小時(shí)內(nèi)降至目標(biāo)值（原則上不超過25%），2-6小時(shí)內(nèi)降至第二目標(biāo)值（參考值160/100mmHg），24-48小時(shí)逐步降至接近基礎(chǔ)血壓。

心力衰竭

硝普鈉在20世紀(jì)70年代首次被發(fā)現(xiàn)可以用于治療心力衰竭。此后許多研究顯示，在急性失代償性心力衰竭中，它能降低后負(fù)荷、改善左室充盈、減少心輸出量。2010年美國心臟病學(xué)會(huì)綜合心臟衰竭實(shí)踐指南推薦硝普鈉和其他血管擴(kuò)張藥物可用于急性失代償性心力衰竭的管理(B級推薦)。當(dāng)給藥量達(dá)到適當(dāng)?shù)呐R床效果時(shí)，應(yīng)監(jiān)測硝普鈉輸注，觀察是否有低血壓和氰化物中毒的跡象。神經(jīng)激素的激活和血管收縮在其突然停止后的反跳現(xiàn)象已被證明，這些要求在一定程度上限制了硝普鈉的使用，盡管有研究發(fā)現(xiàn)，接受低劑量硝普鈉治療的慢性心力衰竭患者顯示出較低的死亡率和不良后果是罕見的。也有研究表明，間斷低劑量輸注硝普鈉降低了等待移植的晚期心力衰竭患者的死亡率。硝普鈉已被證明可以作為瓣膜置換術(shù)或口服血管擴(kuò)張劑治療的橋接藥物，使有左心室功能障礙和主動(dòng)脈瓣狹窄的危重病人受益。

圍術(shù)期高血壓

圍手術(shù)期高血壓在心臟外科手術(shù)中很常見，根據(jù)手術(shù)類型的不同，有15-50%的患者存在高血壓，是術(shù)后不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。管理術(shù)中高血壓是重要的，血壓變異性越大，外科手術(shù)患者圍術(shù)期死亡率越高。比較β受體阻滯劑艾司洛爾和拉貝洛爾與硝普鈉在心臟手術(shù)患者術(shù)后的作用，結(jié)果表明拉貝洛爾降低血壓的幅度與硝普鈉相似，但降低的時(shí)間要慢得多；而硝普鈉比艾司洛爾更能降低舒張壓，引起心率升高；對鈣通道阻滯劑尼卡地平和氯維地平與硝普鈉進(jìn)行比較，Aronson等人研究發(fā)現(xiàn)，硝普鈉在心臟手術(shù)后的收縮壓控制方面不如氯維地平。與氯維地平相比，硝普鈉具有更大的血壓變異性和更高的死亡率。而尼卡地平與硝普鈉對循環(huán)系統(tǒng)的作用相似。雖然目前的文獻(xiàn)對圍手術(shù)期高血壓的控制還不是很清楚，但對靜脈滴注艾司洛爾、硝普鈉或硝酸甘油的小兒主動(dòng)脈外科圍手術(shù)期高血壓的控制有一定的參考價(jià)值。

毒性作用及臨床對策

硝普鈉在體內(nèi)與氧合血紅蛋白反應(yīng)生成高鐵血紅蛋白，釋放氰化物陰離子。這些離子有三種代謝途徑：1. 它們可能再次與高鐵血紅蛋白發(fā)生反應(yīng)，形成氰化高鐵血紅蛋白并在紅細(xì)胞中積累；2. 它們可能被運(yùn)送到肝臟，與硫代硫酸鹽和鈷胺素發(fā)生反應(yīng)，形成硫氰酸鹽，并在腎臟中排泄；3. 它們可能與組織細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合，抑制氧化磷酸化。

硝普鈉對腦內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞有毒性，能產(chǎn)生活性氧并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。據(jù)估計(jì)，成年人可以解毒50毫克的硝普鈉，但輸入速度高于2微克/公斤/分鐘可能導(dǎo)致有毒氰化物積累。

血清氰化物濃度與氰化物毒性密切相關(guān)，乳酸濃度升高可作為患者氰化物中毒的標(biāo)記，它們可以用來支持診斷氰化物中毒。不幸的是，許多氰化物中毒的臨床癥狀，如躁動(dòng)、心煩意亂和竇性心動(dòng)過速很難在手術(shù)中評估，從而導(dǎo)致誤診。

解毒劑

對硝普鈉的代謝途徑和氰化物毒性機(jī)制的了解，促使人們研究可能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)這一過程的藥物。Reade等人發(fā)現(xiàn)硫代硫酸鈉和羥鈷胺素在逆轉(zhuǎn)氰化物中毒方面有效，而且沒有顯著的副作用。這些藥物通過增加血清中通常存在的硫代硫酸鹽或羥鈷胺底物來緩沖不斷升高的氰化物濃度，減少其與線粒體細(xì)胞色素的反應(yīng)。硫代硫酸鹽解毒劑依賴于硫氰酸酶催化氰化物轉(zhuǎn)化為毒性較小的硫氰酸鹽。然而，由于這種酶主要存在于肝細(xì)胞和紅細(xì)胞中，像大腦和心臟這樣的重要組織仍然不受保護(hù)。羥鈷胺類療法的原理是結(jié)合和捕獲氰化物陰離子，如氰鈷胺素，它會(huì)隨尿液排出，但臨床結(jié)果不一。目前，只有硫代硫酸鈉和亞硝酸鈉的混合物被FDA批準(zhǔn)用于治療氰化物中毒。

總結(jié)

硝普鈉被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過150年，應(yīng)用于臨床40多年，它被廣泛應(yīng)用于高血壓急癥、心力衰竭、圍術(shù)期等其他急性高血壓情況中，由于硝普鈉應(yīng)用非常廣泛，我們必須認(rèn)識(shí)到它的降壓高效性、改變血流分布到其他非缺血器官和組織（竊血綜合征）、導(dǎo)致血壓過度減低和潛在毒性，包括氰化物毒性。相關(guān)的解毒劑似乎有希望用于緩解氰化物毒性，但目前還沒有關(guān)于其人體功效或安全性的數(shù)據(jù)。未來還需要進(jìn)一步的研究開發(fā)出更好的方法來檢測、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)氰化物毒性。