硝普鈉(SNP)作為動靜脈血管擴張劑已在臨床應用40多年。該前體藥物與生理性巰基反應釋放一氧化氮,導致血管迅速擴張,血壓急劇下降,臨床上主要用于高血壓危象的搶救及治療中。雖然其有潛在的氰化物積累和嚴重的毒性,但硝普鈉作為一種可以快速控制血壓的靜脈制劑,其獨特的藥理作用使其在臨床中的應用仍較廣泛。本文主要綜述了硝普鈉的藥理、毒理作用機制,及其在各類高血壓危象中的應用,以及氰化物中毒的有效解毒劑。
硝普鈉是一類非常有效的動靜脈血管擴張劑用于臨床中以降低血壓。作為固定成分,硝普鈉最初在1849年被發(fā)現(xiàn),而作為臨床應用的次報道是在1922年由Johnson醫(yī)生在高血壓患者中使用。1955年確立了硝普鈉對嚴重高血壓降壓治療的安全性和有效性。在1970年作為術中降壓藥成功應用后,硝普鈉被廣泛應用于高血壓急癥、心力衰竭、外科手術及其他需緊急降壓治療中。
然而,1991年美國食品和藥物管理局(FDA)報告了硝普鈉和氰化物毒性相關的一些風險。隨后,陸續(xù)出現(xiàn)了一些新藥(包括硝酸甘油、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑等)逐漸取代了硝普鈉的廣泛臨床應用,究其原因:要么是因為他們對動脈有更強的選擇性,要么是因為他們的副作用更少。然而,盡管存在這些風險,因為強力和快速的血管擴張?zhí)匦?,硝普鈉目前仍然在許多情況中應用。
作用機制
硝普鈉是一種水溶性的鈉鹽,由Fe2+與一氧化氮(NO)和5個氰化物陰離子組合而成。在生物體內,它發(fā)揮著藥物前體的作用,與巰基在紅細胞、白蛋白和其他蛋白質上反應,釋放NO。NO或內皮源性舒張因子,刺激鳥苷酸環(huán)化酶產生環(huán)磷酸鳥苷(cGMP),進一步與鈣離子結合,抑制細胞收縮。硝普鈉釋放NO降低了腦血管阻力,在一項犬類研究中顯示,它可通過增加動靜脈分流而損害大腦和心肌組織的氧合。降低冠狀動脈血流儲備,這是硝普鈉引起冠狀動脈竊血綜合征的理論基礎。
NO在凝血系統(tǒng)和血小板功能中的作用引起了人們對硝普鈉等釋放NO的藥物可能影響凝血的關注。一些研究顯示硝普鈉在體外和體內均有抑制血小板聚集的作用。與尼卡地平相比,硝普鈉導致脊柱外科手術中失血量增加,但這種現(xiàn)象不一定是由于其對血小板的任何影響,而更可能是由于靜脈充血增加導致。所以目前為止,硝普鈉導致出血的臨床機制尚不明確。
硝普鈉的血流動力學效應是引起動脈和靜脈血管擴張,減少后負荷,降低心室充盈壓力,降低全身血壓,增加心輸出量,但不顯著降低心率。這些特性,再加上硝普鈉的快速起效達到目標血壓的能力,使該藥在血壓需迅速下降的情況下非常有效。
硝普鈉的臨床應用
高血壓危象
高血壓危象是指收縮壓(SBP)升高≥180 mmHg和(或)舒張壓(DBP)升高≥110 mmHg,伴或不伴進行性靶器官損害,分為高血壓急癥和高血壓亞急癥,前者有終末靶器官損害的臨床證據(jù)。高血壓亞急癥患者的血壓應在24- 48小時內緩慢降至160/100mmHg,數(shù)周內降至正常目標值,而高血壓急癥患者的血壓應在0.5-1小時內降至目標值(原則上不超過25%),2-6小時內降至第二目標值(參考值160/100mmHg),24-48小時逐步降至接近基礎血壓。
心力衰竭
硝普鈉在20世紀70年代首次被發(fā)現(xiàn)可以用于治療心力衰竭。此后許多研究顯示,在急性失代償性心力衰竭中,它能降低后負荷、改善左室充盈、減少心輸出量。2010年美國心臟病學會綜合心臟衰竭實踐指南推薦硝普鈉和其他血管擴張藥物可用于急性失代償性心力衰竭的管理(B級推薦)。當給藥量達到適當?shù)呐R床效果時,應監(jiān)測硝普鈉輸注,觀察是否有低血壓和氰化物中毒的跡象。神經激素的激活和血管收縮在其突然停止后的反跳現(xiàn)象已被證明,這些要求在一定程度上限制了硝普鈉的使用,盡管有研究發(fā)現(xiàn),接受低劑量硝普鈉治療的慢性心力衰竭患者顯示出較低的死亡率和不良后果是罕見的。也有研究表明,間斷低劑量輸注硝普鈉降低了等待移植的晚期心力衰竭患者的死亡率。硝普鈉已被證明可以作為瓣膜置換術或口服血管擴張劑治療的橋接藥物,使有左心室功能障礙和主動脈瓣狹窄的危重病人受益。
圍術期高血壓
圍手術期高血壓在心臟外科手術中很常見,根據(jù)手術類型的不同,有15-50%的患者存在高血壓,是術后不良結局的危險因素。管理術中高血壓是重要的,血壓變異性越大,外科手術患者圍術期死亡率越高。比較β受體阻滯劑艾司洛爾和拉貝洛爾與硝普鈉在心臟手術患者術后的作用,結果表明拉貝洛爾降低血壓的幅度與硝普鈉相似,但降低的時間要慢得多;而硝普鈉比艾司洛爾更能降低舒張壓,引起心率升高;對鈣通道阻滯劑尼卡地平和氯維地平與硝普鈉進行比較,Aronson等人研究發(fā)現(xiàn),硝普鈉在心臟手術后的收縮壓控制方面不如氯維地平。與氯維地平相比,硝普鈉具有更大的血壓變異性和更高的死亡率。而尼卡地平與硝普鈉對循環(huán)系統(tǒng)的作用相似。雖然目前的文獻對圍手術期高血壓的控制還不是很清楚,但對靜脈滴注艾司洛爾、硝普鈉或硝酸甘油的小兒主動脈外科圍手術期高血壓的控制有一定的參考價值。
毒性作用及臨床對策
硝普鈉在體內與氧合血紅蛋白反應生成高鐵血紅蛋白,釋放氰化物陰離子。這些離子有三種代謝途徑:1. 它們可能再次與高鐵血紅蛋白發(fā)生反應,形成氰化高鐵血紅蛋白并在紅細胞中積累;2. 它們可能被運送到肝臟,與硫代硫酸鹽和鈷胺素發(fā)生反應,形成硫氰酸鹽,并在腎臟中排泄;3. 它們可能與組織細胞色素氧化酶結合,抑制氧化磷酸化。
硝普鈉對腦內皮細胞、肝細胞、神經細胞有毒性,能產生活性氧并誘導細胞凋亡。據(jù)估計,成年人可以解毒50毫克的硝普鈉,但輸入速度高于2微克/公斤/分鐘可能導致有毒氰化物積累。
血清氰化物濃度與氰化物毒性密切相關,乳酸濃度升高可作為患者氰化物中毒的標記,它們可以用來支持診斷氰化物中毒。不幸的是,許多氰化物中毒的臨床癥狀,如躁動、心煩意亂和竇性心動過速很難在手術中評估,從而導致誤診。
解毒劑
對硝普鈉的代謝途徑和氰化物毒性機制的了解,促使人們研究可能預防或逆轉這一過程的藥物。Reade等人發(fā)現(xiàn)硫代硫酸鈉和羥鈷胺素在逆轉氰化物中毒方面有效,而且沒有顯著的副作用。這些藥物通過增加血清中通常存在的硫代硫酸鹽或羥鈷胺底物來緩沖不斷升高的氰化物濃度,減少其與線粒體細胞色素的反應。硫代硫酸鹽解毒劑依賴于硫氰酸酶催化氰化物轉化為毒性較小的硫氰酸鹽。然而,由于這種酶主要存在于肝細胞和紅細胞中,像大腦和心臟這樣的重要組織仍然不受保護。羥鈷胺類療法的原理是結合和捕獲氰化物陰離子,如氰鈷胺素,它會隨尿液排出,但臨床結果不一。目前,只有硫代硫酸鈉和亞硝酸鈉的混合物被FDA批準用于治療氰化物中毒。
總結
硝普鈉被發(fā)現(xiàn)已經超過150年,應用于臨床40多年,它被廣泛應用于高血壓急癥、心力衰竭、圍術期等其他急性高血壓情況中,由于硝普鈉應用非常廣泛,我們必須認識到它的降壓高效性、改變血流分布到其他非缺血器官和組織(竊血綜合征)、導致血壓過度減低和潛在毒性,包括氰化物毒性。相關的解毒劑似乎有希望用于緩解氰化物毒性,但目前還沒有關于其人體功效或安全性的數(shù)據(jù)。未來還需要進一步的研究開發(fā)出更好的方法來檢測、預防和逆轉氰化物毒性。