【背景及概述】^[1][2][3]

靶向治療是通過特異性干擾參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子功能，進(jìn)而阻斷腫瘤生長和播散的治療手段；因此，相比于其他傳統(tǒng)治療手段如化療、放療等，其對正常細(xì)胞基本沒有損傷，治療過程中病人耐受性較好。在乳腺癌病人中，有20%～30%存在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因的擴(kuò)增及其編碼蛋白的過度表達(dá)，且HER2 過度表達(dá)常提示乳腺癌預(yù)后不良。作為乳腺癌治療中個問世并上市的靶向治療藥物，

人源化單克隆抗體曲妥珠單抗（trastuzumab，herceptin，赫賽汀）正是以HER2/neu 為分子靶點來發(fā)揮其治療作用的。目前已有多項隨機(jī)對照的大型臨床試驗結(jié)果證實，HER2 陽性乳腺癌病人在輔助化療中聯(lián)合曲妥珠單抗治療，其預(yù)后較單純化療病人有明顯改善。同時，曲妥珠單抗在新輔助治療中也顯示出良好療效。作為乳腺癌治療領(lǐng)域中的個靶向藥物，曲妥珠單抗的出現(xiàn)和投入臨床應(yīng)用毫無疑問具有劃時代的意義，其標(biāo)志著腫瘤治療更趨精確化。雖然，目前曲妥珠單抗在聯(lián)合方案的制定、治療時機(jī)的把握及適用人群的選擇等方面仍存在一些爭議，但隨著研究的不斷深入，這些問題都將迎刃而解。同時，隨著新興靶向藥物如拉帕替尼和貝伐單抗（avastin）等研究的開展，必定會有更多具有針對性的藥物出現(xiàn)，從而為改善乳腺癌病人的預(yù)后帶來更多希望。

【適應(yīng)癥】 ^[4]

1. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌：本品適用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

2. 乳腺癌輔助治療：本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2過度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。

3. 轉(zhuǎn)移性胃癌：本品聯(lián)合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。曲妥珠單抗只能用于HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌患者，HER2過度表達(dá)的定義為使用已驗證的檢測方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+結(jié)果。

【規(guī)格】^[4]

440mg(20ml)/瓶。

【用法用量】^[4]

1. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌：初始負(fù)荷劑量，建議本品的初始負(fù)荷劑量為 4mg/kg。靜脈輸注 90 分鐘以上；維持劑量：建議本品每周用量為 2mg/kg。如果患者在首次輸注時耐受性良好，則后續(xù)輸注可改為 30 分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。 3 周給藥方案 初始負(fù)荷劑量為 8mg/kg，隨后 6mg/kg 每三周給藥一次。且重復(fù) 6mg/kg 每三周給 藥一次時輸注時間約為 90 分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為 30 分鐘。維持治療至疾病進(jìn)展。  

2. 乳腺癌輔助治療 在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為：8 mg/kg 初始 負(fù)荷劑量后接著每 3 周 6 mg/kg 維持量，靜脈滴注約 90 分鐘。共使用17劑（療程 52周）。

3. 轉(zhuǎn)移性胃癌 建議采用每三周一次的給藥方案，初始負(fù)荷劑量為 8mg/kg，隨后 6mg/kg 每三周 給藥一次。首次輸注時間約為 90 分鐘。如果患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注 可改為 30 分鐘。維持治療直至疾病進(jìn)展。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[2]

曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，特異性地作用于人表皮生長因子受體-2 (HER2) 的細(xì)胞外部位。此抗體含人IgG1框架，互補(bǔ)決定區(qū)源自鼠抗p185HER2抗體，能夠與HER2綁定。HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量185kDa，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達(dá)。HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2受體活化。曲妥珠單抗在體外及動物實驗中均顯示可抑制HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng) (ADCC) 的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。

【藥代動力學(xué)】^[4]

藥物清除對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究表明，短時間靜脈輸入10，50，100，250和500mg曲妥珠單抗每周1次的藥代動力學(xué)呈劑量依賴性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。10和500mg劑量水平平均半衰期分別為1.7和12天。曲妥珠單抗分布容積近似等于血清容積 (44mL/Kg) 。研究中每周最高劑量 (500mg) 水平的平均血清峰濃度為377μg/mL。在臨床試驗中，使用了曲妥珠單抗4mg/kg的首次負(fù)荷量和2mg/kg每周維持量，觀察到其平均半衰期為5.8天，在16周至32周之間，曲妥珠單抗的血清濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度和峰濃度分別約為79μg/ml和123μg/ml。在一項關(guān)于曲妥珠單抗用于輔助治療乳腺癌婦女的研究中，8mg/kg初始負(fù)荷量后給予每3周6mg/kg治療后觀察到，曲妥珠單抗的平均半衰期為16天。從研究第6周到第37周，曲妥珠單抗血清濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均谷濃度和峰濃度分別為63mcg/mL和216mcg/mL。在一些HER2過度表達(dá)的腫瘤患者血清中，可檢測到循環(huán)HER2受體胞外區(qū)域 (脫落抗原) 的存在。對基線血清樣本的檢測發(fā)現(xiàn)，64%(286/447)的患者可檢測到脫落抗原，最高水平達(dá)1880ng/mL (平均值為11ng/mL) ?；€血清脫落抗原水平較高的患者更可能具有較低的血清谷值濃度。數(shù)據(jù)顯示曲妥珠單抗的分布不會因為年齡或血清肌酐而變化。曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用相比于聯(lián)合蒽環(huán)類藥物加環(huán)磷酰胺應(yīng)用，平均血清谷值濃度持續(xù)升高約1.5倍。一項在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行的臨床試驗中，曲妥珠單抗與紫杉醇、多西紫杉醇、或紫杉醇+多柔比星聯(lián)用時，似乎沒有引起這些化療藥物或所分析的代謝產(chǎn)物的血漿濃度發(fā)生改變。

【耐藥性及新用藥方案】^[2]

在乳腺癌治療中，曲妥珠單抗單獨應(yīng)用的反應(yīng)率較低( 12%～25%) ，多數(shù)患者( 66%～88%) 在用藥1 年內(nèi)即產(chǎn)生耐藥，單獨應(yīng)用時病情進(jìn)展的中位時間約4.9 個月，與化療藥物聯(lián)用時病情進(jìn)展的中位時間約7.4 個月，提示患者對曲妥珠單抗存在原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥。曲妥珠單抗在胃癌中的耐藥問題更為嚴(yán)重。目前克服曲妥珠單抗原發(fā)性或獲得性耐藥的主要策略是聯(lián)合用藥，恢復(fù)耐藥細(xì)胞對赫賽汀的敏感性，改善HER2 陽性乳腺癌患者的預(yù)后。但同時多藥聯(lián)用勢必會給患者帶來沉重的負(fù)擔(dān)。最近研究設(shè)計了一套二氧化硅納米粒子遞送系統(tǒng)可將優(yōu)化后的HER2siRNA 遞送到曲妥珠單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，HER2 siRNA 可有效沉默HER2、p95HER2 以及HER2△16 的表達(dá)，抑制耐藥細(xì)胞中HER2、AKT 和ERK 磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)原發(fā)性及獲得性耐藥的發(fā)生，且不容易產(chǎn)生耐藥。

【主要參考資料】

[1] 崔琳.抗HER2陽性乳腺癌藥物曲妥珠單抗調(diào)研.民營科技，2018 科技與創(chuàng)新年第2 期.

[2] 劉丹, 徐州, 劉彥君, 等. 曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)策略[J]. 中國腫瘤生物治療雜志, 2016 (2016 年 04): 453-467.

[3] 周瓊. 曲妥珠單抗在乳腺癌治療中的進(jìn)展[J]. 外科理論與實踐, 2011, 16(1): 92-96.

[4] 注射用曲妥珠單抗說明書.