背景及概述[1]
維生素K拮抗劑(VKAs)包括苊香豆醇、華法林和苯丙香豆醇，在血栓性并發(fā)癥的預(yù)防和治療上有顯著作用。華法林(35～45h的半衰期)是世界范圍內(nèi)最常見的口服抗凝劑。苊香豆醇(24h的半衰期)也被運用在一些歐洲國家，包括西班牙、意大利和波蘭。華法林是一種Ｒ-華法林和S-華法林共同存在的外消旋混合物，其中S-華法林是比Ｒ-華法林抗凝強度更大的異構(gòu)體。通過阻止維生素K循環(huán)通路來發(fā)揮抗凝作用是華法林抗凝的主要作用機制。γ羧化作用的維生素K-依賴凝血因子(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ)對凝血至關(guān)重要。這些凝血前體必須通過谷氨酸羧基化才具有生物活性，谷氨酰殘基羧基化時，需要氧、二氧化碳及維生素K氫醌(維生素KH2)，缺乏維生素K則上述凝血因子前體的γ-羧化不能正常進行，最終導(dǎo)致凝血障礙。華法林雖然有抗凝的高效性，但是目前來說其治療窗較窄，個體差異大。有研究顯示實現(xiàn)抗凝效果的華法林劑量變化范圍可以高達10～20倍的差異，故達到臨床治療效果的華法林劑量仍然具有一定挑戰(zhàn)性，臨床上需要反復(fù)監(jiān)測INＲ，用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標出的國際敏感度指數(shù)(ISI)值計算出INＲ，使不同的凝血活酶試劑測得的結(jié)果具有可比性。目前國際上普遍接受的INＲ安全值范圍為2.0～3.0，國內(nèi)與國外由于人種體質(zhì)的不同，INＲ安全范圍也有差異，最近研究報道顯示國人心臟瓣膜置換術(shù)后口服華法林治療時INＲ值的范圍為1.88～2.52。
藥物作用[2]
華法林為間接作用的雙香豆素類中效抗凝劑。競爭性對抗維生素K的作用，抑制肝細胞中凝血因子的合成，降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，具有抗凝和抗血小板聚集功能。起效緩慢，僅在體內(nèi)有效，停藥后持續(xù)時間較長。適用于需長期持續(xù)抗凝者、血栓栓塞性疾病的維持治療；用于治療手術(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成，并可作為心肌梗死的輔助用藥；對曾有血栓栓塞病者及有術(shù)后血栓并發(fā)癥危險者可預(yù)防性用藥。
藥代動力學(xué)[3]
華法林為兩種光學(xué)同分異構(gòu)體R型和S型的消旋體混合物，其中S異構(gòu)體的抗凝作用比R異構(gòu)體強5倍。華法林口服生物利用度高，口服后很快被腸道吸收，90分鐘后血濃度達到高峰。半衰期為36～42小時，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率為90%。用藥后20～30小時起效，停藥后作用會持續(xù)4～5d。華法林可以通過胎盤傳給胎兒，胎兒血藥濃度接近母體值，有致畸作用。華法林通過肝臟代謝清除；通過腎臟排泄，只有約2%的華法林以原形從尿排出。華法林的劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，遺傳和環(huán)境等因素都會影響華法林的吸收、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。
臨床應(yīng)用[3]
華法林因具有作用時間長、服用方便、副作用相對較小且可控、價格低廉等優(yōu)點，廣泛用于臨床上人工心臟瓣膜置換術(shù)后、房顫、腦卒中再發(fā)、深靜脈血栓和肺栓塞、糖尿病腎病、心肌梗塞的長期抗凝治療和預(yù)防。
1）心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝治療
人工瓣膜為非正常心血管內(nèi)膜，血液與其接觸后會啟動凝血反應(yīng)，同時瓣口附近易產(chǎn)生渦流效應(yīng)，凝血因子被激活，易形成血栓。血栓脫落導(dǎo)致腦栓塞等嚴重并發(fā)癥，栓塞率3%～5%。與大多數(shù)全身栓塞相比，瓣膜血栓是潛在的威脅病人生命的最嚴重的術(shù)后并發(fā)癥，所以不論是機械瓣還是生物瓣，心臟瓣膜置換術(shù)后，患者均需服用華法林抗凝治療。生物瓣膜置換術(shù)后患者需服用華法林抗凝治療半年；機械瓣膜置換術(shù)后患者需終身服用華法林抗凝。
2）房顫患者的抗凝治療
房顫本身引起的高凝狀態(tài)與心血管病變相互作用，使血栓栓塞成為房顫最嚴重的并發(fā)癥。每年有5%～6%的房顫患者會發(fā)生腦卒中，華法林是唯一可降低這一并發(fā)癥的藥物。多個隨機試驗的薈萃分析顯示，在非瓣膜病性房顫病人中，與安慰劑比較，華法林使腦卒中的危險下降68%，降低死亡率33%。在房顫已發(fā)生了腦栓塞的病人，華法林降低為年主要心血管事件的(血管性死亡、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死或周圍血管栓塞)47%，腦卒中危險下降66%。房顫持續(xù)>48h，復(fù)律前至少口服華法林抗凝3周；復(fù)律后由于心房的機械功能并不能立即恢復(fù)，應(yīng)持續(xù)抗凝4周以上，以防止心房性血栓的形成。對不能恢復(fù)竇律的慢性房顫，若無禁忌癥，應(yīng)使用華法林終身抗凝。
3）深靜脈血檢和肺栓塞的抗凝治療
目前對于深靜脈血栓和肺栓塞的治療有溶栓、肝素和華法林抗凝等方法。一般治療開始是將華法林和肝素一起使用，等血漿凝血酶原時間(PT)達到治療范圍后，在第5～6天停用肝素，持續(xù)服用華法林抗凝應(yīng)至少3～6個月。對復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成或有持續(xù)危險因素，如蛋白C或S缺乏、狼瘡抗凝物、其他遺傳性或獲得性血栓形成傾向狀態(tài)，或惡性腫瘤患者，應(yīng)無限期持續(xù)抗凝。對于安置下腔靜脈濾器的患者也需進行抗凝。目前，華法林在口服抗凝治療中具有無可替代的地位。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，華法林是當今抗凝治療的首選藥。
用法和注意事項[2]
成人首劑3～5mg口服，第2日起根據(jù)凝血酶原時間調(diào)整劑量，直至達到維持量，使國際標準化比率維持在2.0～3.0，年老體弱及糖尿病者半量即可。兒童按個體所需調(diào)整劑量。本品起效緩慢，治療初3d可有短暫高凝狀態(tài)，開始時可同用肝素，待本品發(fā)揮抗凝效果后停用肝素。凝血酶原時間延長至正常的2.5倍以上時應(yīng)減量或停藥。用藥期間應(yīng)避免手術(shù)，擇期手術(shù)者應(yīng)停藥7d。
不良反應(yīng)、禁忌和藥物影響[2]
過量易致各種出血。早期有淤斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、傷口出血經(jīng)久不愈、月經(jīng)量過多等。偶見惡心、嘔吐、腹瀉、瘙癢性皮疹，過敏反應(yīng)及皮膚壞死。大量口服甚至出現(xiàn)雙側(cè)乳房壞死、微血管病或溶血性貧血以及大范圍皮膚壞疽。肝腎功能損害、嚴重高血壓、凝血功能障礙伴有出血傾向、活動性潰瘍、外傷、先兆流產(chǎn)、近期手術(shù)者禁用。孕婦禁用。老年人或月經(jīng)期慎用。可增強本品抗凝作用的藥物有阿司匹林、水楊酸鈉、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎寧、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、別嘌呤醇、紅霉素、氯霉素、某些氨基糖苷類抗生素、頭孢菌素類、苯碘達隆、西咪替丁、氯貝丁酯、右旋甲狀腺素、對乙酰氨基酚等?？山档捅酒房鼓饔玫乃幬镉斜酵子⑩c、巴比妥類、口服避孕藥、雌激素、消膽胺、利福平、維生素K類、氯噻酮、螺內(nèi)酯、撲痛酮、皮質(zhì)激素等。不能與本品合用的藥物有腎上腺素、阿米卡星、維生素B12、間羥胺、縮宮素、氯丙嗪、萬古霉素等。與水合氯醛合用，其藥效和毒性均增強。維生素K的吸收障礙或合成下降可影響本品的抗凝作用。發(fā)生出血時可靜脈注射維生素K110～20mg，必要時輸全血、血漿或凝血酶原復(fù)合物。
制劑規(guī)格[2]
片劑：2.5mg/片，5mg/片。
主要參考資料
[1]華法林使用劑量影響因素及臨床應(yīng)用研究進展
[2]常用新藥精匯手冊
[3]抗凝藥物華法林的安全應(yīng)用