【背景及概述】[1][2]
目前，肺癌的發(fā)病率與死亡率位列惡性腫瘤之首，非小細(xì)胞肺癌 （NSCLC） 肺癌中最主要的組織學(xué)類型，約占75%～80%。由于 NSCLC惡性程度高，而以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療藥物效果并不滿意，患者5年生存率低，因此探索有效的治療方式成為近幾年人們關(guān)注的熱點。隨著基因組學(xué)的發(fā)展，個體化靶向治療成為肺癌治療的研發(fā)熱點。目前已發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因主要包括基因突變（EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF）與染色體重排（ALK、RET、ROS1）兩大類。我國NSCLC 常見驅(qū)動基因的發(fā)生頻率約6%存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合重排 。
艾樂替尼（alectinib）是繼克唑替尼（crizotinib）和色瑞替尼（ceritinib）后美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的第3個用于治療ALK 陽性的NSCLC 的藥物。艾樂替尼的優(yōu)勢在于不僅對經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或耐藥的晚期（轉(zhuǎn)移性）ALK 陽性的NSCLC有效，還可使腦轉(zhuǎn)移患者的腦腫瘤縮小。目前羅氏公司已向國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）申請進(jìn)口注冊，并已獲得臨床批文，并于2015年12月11日在美國上市，商品名 Alecensa。艾樂替尼屬于第2代間變性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphomakinase，ALk) 抑制劑，用于治療ALK 基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。
【結(jié)構(gòu)】
【規(guī)格】[2]
膠囊150mg
【用法用量】[2]
每次 600 mg，bid，po
【適應(yīng)癥】[2]
用于治療晚期（轉(zhuǎn)移性）ALK 陽性NSCLC，適用于經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或耐藥的患者。
【藥理作用及作用機(jī)制】[2]
艾樂替尼是一種作用于ALK（IC50=1.9nmol/L）和RET（IC50=4.8 nmol/L）的酪氨酸激酶抑制劑，ATP結(jié)合競爭實驗表明艾樂替尼與RET 的解離常數(shù)KD約為7.6nmol/L。在非臨床研究中發(fā)現(xiàn)艾樂替尼能抑制ALK 的磷酸化進(jìn)程和ALK介導(dǎo)的下游信號蛋白STAT3和AKT的激活，并能降低具有ALK蛋白融合、增殖或者激活突變能力的細(xì)胞株的存活率。體外實驗發(fā)現(xiàn)艾樂替尼的主要代謝產(chǎn)物M4具有同樣的活性。在激酶抑制實驗中，艾樂替尼對ALK 的抑制強(qiáng)度超過克唑替尼的5倍，它能抑制大多數(shù)臨床可見的對克唑替尼耐藥的ALK的活性。多項試驗發(fā)現(xiàn)艾樂替尼及其代謝產(chǎn)物對 ALK的多種重排都具有較好的療效，包括經(jīng)克唑替尼治療后病情進(jìn)展的 NSCLC患者。在體內(nèi)外研究中發(fā)現(xiàn)艾樂替尼不是P糖蛋白（P-gp）的底物，能夠有效地穿過血腦屏障，在腦脊液中的谷濃度與體內(nèi)游離藥物谷濃度相當(dāng)。在推薦劑量治療條件下，艾樂替尼在腦脊液中的濃度仍超過ALK的IC50值，表明對伴有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC的ALK陽性的患者仍有效。小鼠實驗還發(fā)現(xiàn)艾樂替尼能抑制RET磷酸化以及RET融合細(xì)胞的生長而發(fā)揮抗腫瘤作用，表明艾樂替尼可能對因RET重排引起的 NSCLC 也有效。
【藥代動力[2]
艾樂替尼及其代謝產(chǎn)物 M4 均對 ALK 具有抑制作用?？诜o藥 4 h 后達(dá)到血藥濃度，其絕對生物利用度為 34%～40%。服藥后繼以高脂以及高熱量膳食能增加艾樂替尼及M4的AUC0-inf2.7～3.6倍。艾樂替尼及 M4 的表觀分布容積分別為4016 L和10 093 L，表觀清除率分別為81.9 L/h和217 L/h， 其消除半衰期分別為33 h和31 h，兩者的血漿蛋白結(jié)合率均超過99%。艾樂替尼經(jīng)CYP3A4 轉(zhuǎn)化為主要活性代謝產(chǎn)物M4。在穩(wěn)態(tài)時，代謝產(chǎn)物和母體的濃度之比約為 0.40，M4 亦通過CYP3A4 代謝。單劑量服用放射性標(biāo)記的艾樂替尼600mg 后，在糞便中有98%的放射性物質(zhì)。其中84%以原型排出，6%以M4的形式排出，尿液中含有的放射性物質(zhì)不足0.5%。
【不良反應(yīng)】[2]
對253例患者服用推薦劑量的艾樂替尼的安全性進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾樂替尼最常見的不良反應(yīng)（≥20%）是疲勞、便秘、水腫及肌痛，上述不良反應(yīng)輕微可耐受。最常見的 4 級不良反應(yīng)為呼吸困難，最常見的 3～4 級實驗室數(shù)據(jù)異常包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、淋巴細(xì)胞數(shù)減少、磷酸激酶（CPK）升高等。約 19%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件（SAEs），主要包括呼吸困難、肺栓塞以及膽紅素升高。導(dǎo)致減少劑量治療的不良反應(yīng)是膽紅素、ALT、AST、CPK升高及嘔吐，最常見的導(dǎo)致停藥的不良事件為 ALT 升高（1.6%）和膽紅素升高（1.6%）?；颊叻幒笕糁糜陉柟庀?，可能導(dǎo)致曬傷；此外孕期婦女服用艾樂替尼可使腹中胎兒受到傷害。J- ALEX 試驗同時將克唑替尼與艾樂替尼的不良事件進(jìn)行了比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用艾樂替尼和克唑替尼發(fā)生 3 ~ 4 級不良事件的發(fā)生率為26.2% vs. 51.9%，其中 3~4 級 AST 升高的發(fā)生率為 1.0% vs. 4.8%，ALT 升高的發(fā)生率為 1.0% vs.12.5%。其他輕度不良事件如惡心、腹瀉、嘔吐、視覺異常等均較克唑替尼的發(fā)生率明顯降低。上述結(jié)果表明在服藥安全性方面，艾樂替尼較克唑替尼具有明顯優(yōu)勢。
【注意事項】[2]
為哺乳喂養(yǎng)嬰兒來自alectinib嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛能，忠告哺乳婦女用ALECENSA治療期間和最后劑量后共1周不要哺乳喂養(yǎng)。
【制備】[3][4]
方法1：以7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫-2 ( 1H) -萘酮 (1) 為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)得到 6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫-2( 1H) -萘酮(：2) ； 2 經(jīng) Fischer 吲哚合成法得到中間體 3； 3經(jīng) DDQ 氧化得到相應(yīng)的酮類化合物，隨后在高溫下發(fā)生脫甲基反應(yīng)得到中間體 4； 4 經(jīng)三氟甲磺酸酐酯化，再與4-( 4-嗎啉基) 哌啶發(fā)生親核芳香取代反應(yīng)得到中間體 5；5 經(jīng)過 Sonogashira 偶聯(lián)反應(yīng)得到含炔基中間體，采用TBAF 脫除硅基保護(hù)基，經(jīng)氫化還原得到艾樂替尼，再與鹽酸發(fā)生成鹽反應(yīng)得到艾樂替尼鹽酸鹽，具體反應(yīng)方程式如下：
方法2：以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙 基叔丁基苯為起始原料，經(jīng)過縮合、環(huán)合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環(huán)合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：
方法3：以 7-甲氧基-3，4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應(yīng)，然后與苯肼的Fischer 吲哚合成法進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，接著經(jīng)過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進(jìn)行 三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經(jīng)還原反應(yīng)得到 艾樂替尼，工藝路線如下所示：
【主要參考資料】
[1] 周彩存, 黎文鋒. 艾樂替尼一線治療 ALK 陽性晚期非小細(xì)胞肺癌顯著優(yōu)于克唑替尼[J]. 循證醫(yī)學(xué), 2018, 18(1): 29-32.
[2] 燕強(qiáng)勇, 劉謀澤, 周冬初. 艾樂替尼的藥理作用及臨床評價[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2016, 35(12): 846-849.
[3] 陳固洲, 胡春. 艾樂替尼鹽酸鹽[J]. 中國藥物化學(xué)雜志, 2016, 26(4): 351-351.
[4] 林開朝；鐘云?。焕顫?一種艾樂替尼的制備方法. CN201710263703.7，申請日2017-04-21