956958-53-5
中文名稱(chēng)
XL147
英文名稱(chēng)
XL147
CAS
956958-53-5
分子式
C21H16N6O2S2
分子量
448.521
MOL 文件
956958-53-5.mol
更新日期
2025/01/10 13:32:20
956958-53-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
XL147 類(lèi)似物PI3KS抑制劑(XL147)
N-[3-(2,1,3-苯并噻二唑-5-氨基)-2-喹喔啉基]-4-甲基苯磺酰胺
N-[3-(苯并[C][1,2,5]噻二唑-5-基氨基)喹喔啉-2-基]-4-甲基苯磺酰胺
英文別名
XL147CS-36
SAR245408
XL147
XL 147
XL147, >=98%
XL147 ANALOG
XL147 analogue
PI3K inhibitorX
XL147 ANALOG 1G
XL147 USP/EP/BP
所屬類(lèi)別
生物化工：PI3K 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)638.9±65.0 °C(Predicted)
密度1.538
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度≥22.45 mg/mL in DMSO with gentle warming; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
酸度系數(shù)(pKa)6.71±0.30(Predicted)
形態(tài)固體
顏色Light brown to brown
常見(jiàn)問(wèn)題列表
生物活性
XL147是一種選擇性的，可逆的I型PI3K抑制劑，對(duì)PI3Kα/δ/γ有抑制作用，IC50分別為39 nM/36 nM/23 nM，對(duì)PI3Kβ作用效果稍弱。Phase 1/2。體外研究
XL147是選擇性的可逆PI3K抑制劑，作用于p110α?xí)rIC50為40 nM。XL147抑制PI3K亞型，是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在HER2過(guò)量表達(dá)的人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞系中，用XL147處理，抑制AKT和S6的磷酸化，且誘導(dǎo)HER3和其他RTK的表達(dá)和磷酸化作用。在HER2+細(xì)胞中, HER2酪氨酸激酶催化HER3磷酸化作用，導(dǎo)致pAKT的部分恢復(fù)，因此限制XL147的抗癌活性。此外，HER3的降低或者用抗HER2藥劑trastuzumab或lapatinib 處理使HER2+乳腺癌細(xì)胞對(duì)XL147敏感。用XL147處理，抑制所有實(shí)驗(yàn)細(xì)胞的單層細(xì)胞生長(zhǎng)，包括 BT474, HCC1937等等，這種抑制存在劑量依賴(lài)性。XL147的主要功效是抑制細(xì)胞增殖。XL147濃度為20 μM時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。XL147抑制PI3K，存在劑量依賴(lài)性。抑制細(xì)胞凋亡的同時(shí), XL147誘導(dǎo)cyclin D1和pRB降低，且誘導(dǎo)CDK抑制劑p27KIPI的水平升高，但是作用于PARP和cleaved PARP時(shí)的改變不明顯。用XL147處理，導(dǎo)致pAKTS473/T308和pS6S240/244降低，也存在劑量依賴(lài)性。XL147也正向調(diào)節(jié)HER3和/或pHER3Y1289的水平。HER2過(guò)量表達(dá)的細(xì)胞, 多受體酪氨酸激酶（包括HER3）的磷酸化和表達(dá)得到正向調(diào)節(jié)，隨后PI3K受到抑制。抑制PI3K，而誘導(dǎo)產(chǎn)生HER3, InsR, IGF1R, 和FGFR2 mRNAs ，F(xiàn)oxO1的降低和FoxO3a轉(zhuǎn)錄因子阻斷這種誘導(dǎo)。在HER2+細(xì)胞中, HER3 siRNA的降低或者和HER2抑制劑Trastuzumab或Lapatinib聯(lián)用增強(qiáng)XL147誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，且增強(qiáng)抑制pAKT和pS6的效果。Trastuzumab和lapatinib中任一個(gè)和XL147協(xié)同作用增強(qiáng)抑制pAKT和BT474移植瘤的生長(zhǎng)。體內(nèi)研究
攜帶BT474移植瘤的無(wú)胸腺鼠隨機(jī)用XL147, lapatinib, trastuzumab,或XL147及每種HER2拮抗劑處理。每種單一療法明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，其中有八分之一鼠用trastuzumab單一治療的，其腫瘤完全衰退。聯(lián)合給藥比單獨(dú)用藥效果高很多。Trastuzumab和XL147聯(lián)用,而不是 lapatinib和XL147聯(lián)用處理,誘導(dǎo)八分之三的腫瘤反應(yīng)。但是任何一種處理都沒(méi)有明顯的藥物相關(guān)毒性。XL147和trastuzumab聯(lián)用抑制pHER3比其他處理效果高很多。XL147和lapatinib聯(lián)用，或者XL147和trastuzumab聯(lián)用處理腫瘤，導(dǎo)致核pAKT明顯低于單獨(dú)給藥的組別。在三組單獨(dú)給藥中, XL147是唯一顯示抑制核pAKT水平的。細(xì)胞質(zhì)pAKT水平?jīng)]有明顯改變。生物活性
XL147 analogue (SAR245408)是一種選擇性的，可逆的I型PI3K抑制劑，作用于PI3Kα/δ/γ，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為39 nM/36 nM/23 nM，對(duì)PI3Kβ作用效果稍弱。XL147 analogue 可誘導(dǎo)凋亡。Phase 1/2。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
PI3Kγ
(Cell-free assay) | 23 nM |
|
PI3Kδ
(Cell-free assay) | 36 nM |
|
PI3Kα
(Cell-free assay) | 39 nM |
|
PI3Kβ
(Cell-free assay) | 383 nM |
體外研究
XL147是選擇性的可逆PI3K抑制劑，作用于p110α?xí)rIC50為40 nM。XL147抑制PI3K亞型，是ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在HER2過(guò)量表達(dá)的人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞系中，用XL147處理，抑制AKT和S6的磷酸化，且誘導(dǎo)HER3和其他RTK的表達(dá)和磷酸化作用。在HER2
體內(nèi)研究
攜帶BT474移植瘤的無(wú)胸腺鼠隨機(jī)用XL147, lapatinib, trastuzumab,或XL147及每種HER2拮抗劑處理。每種單一療法明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，其中有八分之一鼠用trastuzumab單一治療的，其腫瘤完全衰退。聯(lián)合給藥比單獨(dú)用藥效果高很多。Trastuzumab和XL147聯(lián)用,而不是 lapatinib和XL147聯(lián)用處理,誘導(dǎo)八分之三的腫瘤反應(yīng)。但是任何一種處理都沒(méi)有明顯的藥物相關(guān)毒性。XL147和trastuzumab聯(lián)用抑制pHER3比其他處理效果高很多。XL147和lapatinib聯(lián)用，或者XL147和trastuzumab聯(lián)用處理腫瘤，導(dǎo)致核pAKT明顯低于單獨(dú)給藥的組別。在三組單獨(dú)給藥中, XL147是唯一顯示抑制核pAKT水平的。細(xì)胞質(zhì)pAKT水平?jīng)]有明顯改變。