459789-99-2
中文名稱
奧貝膽酸
英文名稱
Obeticholic Acid
CAS
459789-99-2
分子式
C26H44O4
MDL 編號
MFCD16621104
分子量
420.63
MOL 文件
459789-99-2.mol
更新日期
2024/12/23 09:24:57
459789-99-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
奧貝膽酸奧貝膽酸6666
6-乙基鵝去氧膽酸
奧貝膽酸-3 1G
奧貝膽酸 /批發(fā)直銷
奧貝膽酸 (6-乙基鵝去氧膽酸)
奧貝膽酸 459789-99-2 ECDC
3Α-,7Α-二-羥基-6Α-乙基-5Β-膽烷酸
奧貝膽酸459789-99-2/純天然提取物/含量99%
英文別名
9470C15636
Ocaliva
6-Ecdca
DSP-1747
6-Ethyl-cdca
Obeticholic Acid
Obetichlolic Acid
6-Ethylchenodeoxycholic acid
6alpha-Ethyl-chenodeoxycholic acid
所屬類別
原料藥：利膽藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)108-110 °C
沸點(diǎn)562.9±25.0 °C(Predicted)
密度1.091
儲存條件-20°C
溶解度可溶于 DMSO（高達(dá) 35 mg/ml）或乙醇（高達(dá) 25 mg/ml）
酸度系數(shù)(pKa)4.76±0.10(Predicted)
形態(tài)白色固體。
顏色白色
穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO或乙醇溶液保存長達(dá)2個月。
常見問題列表
概述
奧貝膽酸由美國Intercept 制藥公司研發(fā)，其化合物專利于2001 年在美國申請，專利號為US7138390，目前尚未在中國申請化合物專利。奧貝膽酸是20年來首個研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，針對熊去氧膽酸沒有充分應(yīng)答或不能耐受的患者。藥理作用
PBC 是由膽管發(fā)育不良或膽汁酸代謝紊亂導(dǎo)致的慢性膽汁淤積，使細(xì)胞膜脂質(zhì)溶解，通透性改變，細(xì)胞內(nèi)容物流出，最終進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化的一種疾病。目前，臨床上治療PBC 的藥物主要是熊去氧膽酸，其主要通過細(xì)胞內(nèi)信號分子絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑刺激肝膽分泌，并且保護(hù)上皮細(xì)胞免受膽汁酸的破壞。制備
奧貝膽酸的合成從廉價、易得的鵝去氧膽酸開始，以CHCl3/Cl2CH2 為介質(zhì)，鵝去氧膽酸的7α-OH在室溫下被PCC 試劑選擇性氧化成7-羰基，生成化合物1；在同樣的介質(zhì)CHCl3/Cl2CH2 中，化合物1在催化劑對甲苯磺酸（p-TsOH）的作用下與3，4-二氫-2H 吡喃反應(yīng)生成化合物2；化合物2 在正丁基鋰（n-BuLi）和烯醇化結(jié)構(gòu)LDA/HMPA 的作用下被碘乙烷（Et-I）烷基化作用產(chǎn)生6-乙基，再對甲苯磺酸吡啶（PPTS）的作用下生成化合物3；硼氫化鈉（NaBH4）從背面立體選擇性還原化合物3生成化合物6-乙基鵝去氧膽酸，即奧貝膽酸。其合成路線見圖：
奧貝膽酸
奧貝膽酸(Obeticholic Acid)又名6-乙基鵝去氧膽酸，是人初級膽汁酸中鵝脫氧膽酸（CDCA）的一種新型衍生物，為法尼酯衍生物X受體（FXR）的天然配體。奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1（CYP7A1）的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奧貝膽酸由美國Intercept制藥公司研發(fā)成功，是二十年來首個研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物。研究用于那些對舊標(biāo)準(zhǔn)治療藥物熊去氧膽酸沒有充分應(yīng)答或不能耐受的患者。安慰劑對照的三期臨床試驗(yàn)中，奧貝膽酸（OCA）提高了與肝移植風(fēng)險降低相關(guān)的兩個生物標(biāo)志物的水平。臨床研究的復(fù)合終點(diǎn)是堿性磷酸酶至少下降15%，血清堿性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而膽紅素在正常范圍內(nèi)， 堿性磷酸酶是用來表示肝臟疾病嚴(yán)重程度的一種生物標(biāo)記物。
Obeticholic acid還在測試用來治療一種更為常見的脂肪肝——非酒精性脂肪肝炎。該款藥物一項(xiàng)用于治療此種適應(yīng)癥的 2 期臨床研究因其確切療效而被提前中止。EvaluatePharma預(yù)測，2020年奧貝膽酸的銷售額可望達(dá)到29.92億美元。
奧貝膽酸在中國的相關(guān)專利號：CN200980154713和CN200880006937。
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是代謝綜合癥在肝臟的表現(xiàn)，通常合并肥胖、血脂紊亂和胰島素抵抗。一般來說，NAFLD可分為兩個亞型：單純性脂肪性肝類及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），單純性脂肪性肝為非進(jìn)展型，而NASH可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。
以上信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。
奧貝膽酸可改善胰島素抵抗
研究表明，胰島素抵抗對NAFLD/NASH發(fā)病具有重要作用。胰島素增敏劑如噻唑烷二酮類藥物已被證實(shí)在改善肝臟炎癥和脂肪含量方面有一定療效，但無法阻斷 NASH 所致的纖維化進(jìn)展。法尼酯衍生物Ⅹ受體同樣具有改善胰島素抵抗作用，在膽汁酸、脂質(zhì)和糖的代謝中發(fā)揮重要作用。奧貝膽酸是一種人類膽汁酸模擬物，為半合成鵝去氧膽酸，也是法尼酯衍生物Ⅹ受體的特異性激動劑，Intercept制藥公司開發(fā)用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化PBC、非酒精性脂肪性肝炎及其他肝臟疾病和腸道疾病的治療，動物實(shí)驗(yàn)證明其改善胰島素抵抗和減輕肝臟脂肪含量的作用。
來自美國的一項(xiàng)為期6周的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，納入了64例2型糖尿病合并NAFLD的患者，證明了奧貝膽酸除增加胰島素敏感性外，尚可改善肝臟炎癥和纖維化水平，并有一定的減輕體質(zhì)量作用阻司。但這一結(jié)論仍需要更大規(guī)模的長期隨訪，并需要肝臟病理學(xué)依據(jù)來證實(shí)。
生物活性
Obeticholic Acid (INT-747, 6-ECDCA, 6-Ethylchenodeoxycholic acid)是一種有效的選擇性farnesoid X receptor (FXR)興奮劑，EC50為99 nM。Obeticholic Acid 可抑制自噬。Phase 3。靶點(diǎn)
| Target | Value |
| FXR | 99 nM(EC50) |
體外研究
在HuH7細(xì)胞中，Obeticholic Acid是一種有效的FXR激動劑，EC50 為85 nM。
體內(nèi)研究
在大鼠膽汁郁積模型中，Obeticholic Acid促進(jìn)膽汁流動，并保護(hù)肝細(xì)胞免受LCA引起的急性壞死。 在WD喂養(yǎng)的DBA 小鼠體內(nèi)，Obeticholic Acid (p.o.)改善蛋白尿和腎臟結(jié)構(gòu)的改變，并調(diào)節(jié)腎臟炎癥和氧化應(yīng)激。在硫代乙酰胺(TAA)中毒的和膽小管結(jié)扎的(BDL)大鼠體內(nèi)，Obeticholic Acid (30 mg/kg p.o.) 通過降低總IHVR，恢復(fù)FXR下游信號通路，并降低門靜脈壓力，而不產(chǎn)生有害的全身性低血壓。