782487-28-9
中文名稱
索馬魯肽
英文名稱
Rosiptor
CAS
782487-28-9
分子式
C20H35NO2
分子量
321.5
MOL 文件
782487-28-9.mol
更新日期
2024/12/13 09:48:58
782487-28-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
羅西普托洛司普托 (羅西普托)
英文別名
AQX10Rosiptor
semaglutide API
Rosiptor(AQX-1125)
AQX 1125 (AQX-1125
semaglutide USP/EP/BP
Semaglutide-fermented
AQX-1125
AQX1125
ROSIPTOR
Cyclohexanemethanol, 2-[(3aS,4R,5S,7aS)-4-(aminomethyl)octahydro-7a-methyl-1-methylene-1H-inden-5-yl]-5-hydroxy-2-methyl-, (1S,2R,5S)-
所屬類別
原料藥：胰腺激素及其它調(diào)節(jié)血糖藥物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)451.6±45.0 °C(Predicted)
密度1.07±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C儲存
溶解度DMSO : 150 mg/mL (466.56 mM)
酸度系數(shù)(pKa)15.05±0.10(Predicted)
形態(tài)Solid
顏色White to off-white
InChIInChI=1S/C20H35NO2/c1-13-4-5-17-16(11-21)18(7-9-19(13,17)2)20(3)8-6-15(23)10-14(20)12-22/h14-18,22-23H,1,4-12,21H2,2-3H3/t14-,15+,16+,17+,18+,19-,20+/m1/s1
InChIKeyMDEJTPWQNNMAQF-BVMLLJBZSA-N
SMILES[C@H]1(CO)C[C@@H](O)CC[C@@]1([C@H]1CC[C@@]2(C)[C@]([H])([C@@H]1CN)CCC2=C)C
常見問題列表
概述
索馬魯肽的原研產(chǎn)品由諾和諾德（Novo Nordisk ）公司研發(fā)，適應(yīng)癥為成人2型糖尿病。注射劑產(chǎn)品的商品名Ozempic®，使用頻次一周一次，于2017年12月5日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA）批準(zhǔn)上市，2018年2月8日獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，2018年3 月23日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）批準(zhǔn)上市，2020年4月4日在中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交上市申請，目前尚在審評審批中?？诜瑒┊a(chǎn)品的商品名Rybelsus®，于2019年9月20日獲 FDA批準(zhǔn)上市，2020年3月獲歐洲 EMA 批準(zhǔn)上市，2020年6月獲日本 PMDA批準(zhǔn)上市，為全球首款口服GLP-1藥物。索馬魯肽（semaglutide，0.5 mg 或 1 mg 注射液）可用于治療成人2型糖尿病。此藥是高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑，刺激胰島素分泌，降低高血糖素分泌，與血白蛋白結(jié)合半衰期為1周，故用預(yù)充筆每周1次給藥，輔助飲食和運(yùn)動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
索馬魯肽有30多個氨基酸，其在結(jié)構(gòu)上的主要特點(diǎn)包括對DPP-4水解酶催化位點(diǎn)的氨基酸進(jìn)行了替換（Aib?），在氨基酸Lys²?上通過spacer接枝了十八碳鏈烷基二酸，以結(jié)合白蛋白，延緩腎臟清除。
用途及用法
索馬魯肽是通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽 -1 類似物，與人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。它結(jié)合飲食和運(yùn)動，用于2 型糖尿病成人患者的血糖控制，經(jīng)皮下注射給藥，每周 1 次，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。上市劑型為注射劑，本品為可調(diào)節(jié)劑量、一次性預(yù)填充注射筆，由筆型注射器和裝有 1.5 mL 液體（含 2 mg 索馬魯肽）的筆芯組成。藥理作用
索馬魯肽為 GLP-1 類似物，與人 GLP-1 有 94%同源性。本品由酵母發(fā)酵產(chǎn)生肽鏈。索馬魯肽的長效機(jī)制是基于對結(jié)構(gòu)的修飾，索馬魯肽在第 8 位修改為 α- 氨基異丁酸，用來增加穩(wěn)定作用，避免被DPP-4 酶降解。此外，通過結(jié)構(gòu)修飾，把肽鏈第 26位的賴氨酸位置連接上 18 碳脂肪二酸側(cè)鏈，相比C16 的利拉魯肽，增長的碳鏈對白蛋白的親和力增強(qiáng) 5~6 倍，與白蛋白結(jié)合，增大了本品的分子量，避免快速被腎臟清除并防止代謝性降解，延長體內(nèi)半衰期。降糖機(jī)制
索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽之后，全球第七個獲批的GLP-1受體激動劑。同時，也是被譽(yù)為史上最好的降糖藥。GLP-1學(xué)名胰高血糖素樣肽-1，是一種由回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腦腸肽。當(dāng)GLP-1與GLP-1受體結(jié)合時，可刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的釋放，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降糖的作用。
在這一過程中，涉及另一個重要的化學(xué)物質(zhì)，即二肽基酶-4，俗稱DPP-4。DPP-4的主要作用是降解體內(nèi)的GLP-1，使GLP-1的含量在體內(nèi)保持平衡。
研究發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病患者普遍存在GLP-1分泌不足的現(xiàn)象，而原已不足的GLP-1在DPP-4的降解作用下，進(jìn)一步減弱了降糖功能，導(dǎo)致患者血糖處于較高的水平。
因此，降糖的思路主要包括兩種：一是研制DPP-4抑制劑，令DPP-4失活；二是研制GLP-1的生物類似物，彌補(bǔ)GLP-1的不足。
圖1：GLP-1與DPP-4降糖機(jī)制
DPP-4抑制劑的代表藥物為列汀類藥物，目前在國內(nèi)上市的包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀等。列汀類在價格上明顯低于GLP-1激動劑，使用便利，不具有低血糖風(fēng)險與胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐等），在老年II型糖尿病患者人群用藥中具有優(yōu)勢。其劣勢在于降糖作用中庸，且在胃排空、抑制食欲等方面不起作用。
圖2：GLP-1與DPP-4降糖對比：
2017年12月5日，諾和諾德宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ozempic（索馬魯肽注射液）用于輔助飲食控制和運(yùn)動以改善II型糖尿病患者的血糖控制。
在索馬魯肽上市前三個月，2017年9月12日，第53屆歐洲糖尿病協(xié)會年會發(fā)布重大利好，II型糖尿病患者接受每周一次索馬魯肽注射治療后的降糖和減重效果明顯優(yōu)于安慰劑、西格列汀、甘精胰島素U100或緩釋艾塞那肽。該證據(jù)直接推動索馬魯肽的獲批上市。
藥物相互作用
體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，索馬魯肽并不抑制或誘導(dǎo) CYP酶，與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也不發(fā)生作用。索馬魯肽可致胃排空延遲，與口服藥物同用時可以降低口服藥物的吸收速率和吸收程度。目前尚未發(fā)現(xiàn)索馬魯肽與二甲雙胍、阿托伐他汀、華法林、地高辛及口服避孕藥有相互作用。用途
索馬魯肽是通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的人胰高糖素樣肽 -1 類似物，與人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。市場情況
據(jù)諾和諾德2020年中報顯示，Ozempic®（索馬魯肽注射劑）現(xiàn)已在全球43個國家上市，2020上半年銷售額增長152%，達(dá)95.91億丹麥克朗（約15億美元）；2019年剛剛批準(zhǔn)的Rybelsus®（索馬魯肽口服片劑）銷售額達(dá)到5.84億丹麥克朗（約9200萬美元）。據(jù)全球藥物市場專業(yè)預(yù)測公司Evaluate Pharma的預(yù)測，2024年，全球索馬魯肽注射劑銷售額預(yù)計可以達(dá)到52.8億美元，口服索馬魯肽預(yù)計可以達(dá)到32.3億美元，注射劑和口服劑全球銷售額預(yù)計85億美元。
專利情況
據(jù)悉，原研索馬魯肽產(chǎn)品的化合物專利（US8,536,122），將于2026年3月20日到期；諾和諾德在中國申請的制劑專利《對于生產(chǎn)和用于注射裝置中是最佳的含有丙二醇的肽制劑》（CN200480034152.8）目前處于實(shí)質(zhì)審查狀態(tài)。重慶派金研發(fā)的索馬魯肽產(chǎn)品計劃申請相關(guān)專利。