米力農(nóng)屬于新一代磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑,是作用過程完全不同于洋地黃和兒茶酚胺類的抗心力衰竭藥物。米力農(nóng)既往主要用于對洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張藥物治療無效或效果欠佳的各種原因引起的急慢性頑固性充血性心力衰竭患者,多用于成人,隨著對其藥理作用、藥代動力學(xué)及臨床應(yīng)用研究的進(jìn)展,米力農(nóng)在兒科應(yīng)用逐漸增加,并取得了較好療效。

藥理學(xué)

1．正性肌力和擴(kuò)張外周血管作用　通過選擇性抑制心肌和血管平滑肌的磷酸二酯酶同工酶Ⅲ,減少環(huán)磷酸腺苷的降解,調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的分布和吸收,使心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)過程發(fā)生改變,提高心肌收縮力,從而改善心臟收縮功能,使血管平滑肌松弛,動、靜脈血管擴(kuò)張。

2．改善舒張期心室順應(yīng)性　通過細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的蓄積,增強(qiáng)肌漿網(wǎng)鈣泵作用,降低肌漿中游離鈣濃度,使心肌舒張間期縮短,舒張速度加快,從而改善舒張功能。

米力農(nóng)一般靜脈給藥5～15 min 起效,清除半衰期為2 ～3 h 。血漿蛋白結(jié)合率為90%,用藥24 h后80%以原形隨尿排泄,嚴(yán)重心衰或腎功能受損患者的半衰期延長。

與洋地黃的作用比較

洋地黃通過抑制心臟細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶而發(fā)揮抗心力衰竭的作用，由于治療劑量與中毒劑量相當(dāng)接近，往往在產(chǎn)生強(qiáng)心作用時(shí)引起嚴(yán)重的毒副作用，限制了其在臨床上的使用。目前對充血性心力衰竭研究深入至細(xì)胞水平，發(fā)現(xiàn)此類患者心肌細(xì)胞β腎上腺素能受體功能存在缺陷，因此，對外源性兒茶酚胺類藥物反應(yīng)不足，機(jī)體代償使交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮過度，以增強(qiáng)心肌收縮力，由此造成鈉、水潴留使心臟前負(fù)荷過重，血管收縮使心臟后負(fù)荷過重，形成惡性循環(huán)。左房壓升高肺靜脈淤血又進(jìn)一步促進(jìn)肺動脈高壓的形成。

米力農(nóng)可以同時(shí)加強(qiáng)心肌收縮力和降低心室的前、后負(fù)荷提高心輸出量，同時(shí)不增加心肌耗氧。這對于治療β-腎上腺素能受體功能缺陷的充血性心力衰竭患者意義重大。米力農(nóng)還能改善左心室與動脈系統(tǒng)的耦聯(lián)，增強(qiáng)左心室的機(jī)械效率。

在兒科疾病中的應(yīng)用

1．重癥肺炎合并心衰（注：無論哪種教材或參考書，肺炎章節(jié)毫無懸念由呼吸科醫(yī)生編寫，肺炎合并心衰這一診斷得以保留到現(xiàn)在。據(jù)說與心內(nèi)科存在爭議已有幾十年了。）　重癥肺炎主要是由于支氣管、肺泡炎性病變及滲出物潴留,通氣和換氣功能障礙引起的一系列生理改變,本病容易合并心衰 。洋地黃制劑治療心衰的效用已得到公認(rèn),但易發(fā)生洋地黃中毒。重癥肺炎患兒應(yīng)用米力農(nóng)較洋地黃制劑安全性高,與多巴胺相比,米力農(nóng)不會使心率增快,更有利于心功能的恢復(fù)。

2．高海拔地區(qū)小兒心衰 高這是高原特發(fā)的小兒心血管疾病,即小兒高原性心臟病。根據(jù)本病發(fā)病機(jī)制降低肺動脈壓,減輕心臟后負(fù)荷是治療本病的關(guān)鍵。有研究顯示米力農(nóng)0.5μg/ (kg·min)優(yōu)于多巴胺組5μg/ (kg·min)，米力農(nóng)可有效擴(kuò)張肺血管,降低肺動脈壓。

3．先天性心臟病合并肺炎　兒童先天性心臟病易發(fā)生反復(fù)呼吸道感染,肺炎的發(fā)生率較高,極易并發(fā)充血性心力衰竭(CHF)。研究顯示在先天性心臟病合并肺炎的治療中應(yīng)用米力農(nóng)安全有效。秦小菀等對先天性心臟病合并肺炎及心衰的患兒使用維持量的米力農(nóng)0.5μg/ (kg·min)及多巴酚丁胺5 ～10 μg/ (kg·min)進(jìn)行療效對比觀察,用藥3～5 d后,米力農(nóng)組在臨床癥狀、體征及心功能指標(biāo)方面優(yōu)于多巴酚丁胺,且用藥安全。說明米力農(nóng)可降低心臟的前后負(fù)荷,通過迅速改善心衰患者的血流動力學(xué)而緩解臨床癥狀,且不增加心肌耗氧量,患者耐受性好。

4．先天性心臟病合并肺動脈高壓和(或)心衰　溫曉春等選擇先天性心臟病合并CHF 的患兒,分為研究組和對照組,對照組采用常規(guī)抗心衰治療,研究組在上述治療基礎(chǔ)上加用米力農(nóng)注射劑，兩組在臨床癥狀及體征改善所需時(shí)間及治療后心功能指標(biāo)(LVEF、LVFS)改善方面比較,米力農(nóng)組效果確切,不良反應(yīng)少。還有研究對先天性心臟病合并肺動脈高壓患者的肺動脈內(nèi)注射米力農(nóng),結(jié)果顯示肺動脈平均壓下降、全肺阻力降低、動脈血氧飽和度升高,療效優(yōu)于對照組,說明米力農(nóng)具有正性肌力和擴(kuò)血管作用,對肺血管床有選擇性擴(kuò)張作用,能明顯改善重癥先天性心臟病并肺動脈高壓患兒的臨床癥狀及心功能,降低肺動脈壓力,且不影響

血壓和心率,能有效改善肺氧合功能,是治療先天性心臟病合并肺動脈高壓和(或)心衰患者可選擇的一種安全、有效的藥物。

小兒先天性心臟病合并急性心衰是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因。謝利劍等[13]對先天性心臟病合并肺動脈高壓及心衰患兒進(jìn)行術(shù)前干預(yù),在常規(guī)強(qiáng)心、利尿及擴(kuò)血管治療的基礎(chǔ)上,研究組加用米力農(nóng)0. 5 μg/ (kg·min)靜脈維持,用藥72 h后心臟收縮功能和舒張功能指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組,肺動脈壓力下降程度顯著高于對照組,心功能改善有效率優(yōu)于對照組。米力農(nóng)可抑制心衰患者內(nèi)皮素和心鈉素的分泌,對先天性心臟病合并肺動脈高壓及心衰患兒具有正性肌力和擴(kuò)血管作用,能明顯改善心功能和降低肺動脈壓力,為手術(shù)糾正心臟畸形提供良好時(shí)機(jī)。

5．先天性心臟病術(shù)后右心衰竭　防治右心衰竭可有效降低先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒手術(shù)早期的病死率。米力農(nóng)可改善心臟收縮與舒張功能,降低肺循環(huán)及體循環(huán)阻力,同時(shí)保持一氧化氮撤離后肺血管阻力的穩(wěn)定性,對肺血管阻力的下調(diào)有協(xié)同作用。

6.先天性心臟病術(shù)后低心排綜合征　25% 的新生兒及兒童在心臟病術(shù)后會出現(xiàn)低心排綜合征(LCOS),是導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增高的主要原因。Hoffman 等對先天性心臟病兒童術(shù)后予米力農(nóng)靜脈滴注(靜滴),首先予高劑量的米力農(nóng)(負(fù)荷量75 μg/ kg)靜脈注射(靜注),60 min 后繼予0. 75 μg/ (kg·min)的速度持續(xù)靜滴35 h,可顯著減少LCOS 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

7．新生兒持續(xù)性肺動脈高壓　新生兒持續(xù)性肺動脈高壓可分為肺血管發(fā)育不全、肺血管發(fā)育不良和肺血管適應(yīng)不良3 種病理類型,是新生兒急危重癥之一,以嚴(yán)重的低氧血癥為其臨床特征。綜合多家研究結(jié)果顯示，米力農(nóng)可明顯降低患兒肺動脈壓力和肺血管阻力,改善呼吸功能,且對肺動脈壓反跳有較好的預(yù)防作用。（注：目前在治療新生兒PPHN上，藥物主要選用米力農(nóng)或西地那非+NO吸入+機(jī)械通氣。）

8．手足口病　彭昌等應(yīng)用米力農(nóng)聯(lián)合多巴酚丁胺治療兒童早期重癥手足口病,結(jié)果顯示平均住院時(shí)間、呼吸機(jī)撤機(jī)時(shí)間明顯少于其他各組,提示兩藥合用能夠防止重癥手足口病患兒由神經(jīng)系統(tǒng)受累期向心肺功能衰竭前期或衰竭期進(jìn)展。宋曉玲等應(yīng)用米力農(nóng)聯(lián)合莨菪堿類藥物治療危重型手足口病患兒,能有效改善患兒末梢循環(huán),提高內(nèi)臟器官組織血氧含量,降低肺循環(huán)壓力,有效預(yù)防神經(jīng)源性肺水腫。李子雄將米力農(nóng)應(yīng)用于重癥手足口病并心血管損害患者,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,對有血壓升高、心率增快者加用米力農(nóng)治療,效果顯著。早期加用米力農(nóng)干預(yù),可阻止重癥病例向危重癥進(jìn)展。

總結(jié)

米力農(nóng)作為一種磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑,具有強(qiáng)心苷類及兒茶酚胺類藥物的強(qiáng)心作用,可增加心肌收縮力,同時(shí)擴(kuò)張動靜脈,減輕心臟的前后負(fù)荷,但不增加心肌耗氧,能降低肺動脈壓,減少右室收縮末期容積,不受β受體改變的影響 ,對收縮功能不全及舒張功能不全的心衰均有效,且不會加重心肌損傷,在兒科領(lǐng)域已應(yīng)用于急慢性心衰、先天性心臟病合并肺動脈高壓及心衰的治療,并可防治先天性心臟病術(shù)后右心衰竭、LCOS,還可用于先天性心臟病合并肺動脈高壓及心衰患兒的術(shù)前干預(yù)、重癥手足口病。

摘自文獻(xiàn)：

1.劉志君,孟慶祝,張培芬．米力農(nóng)在兒科疾病中的應(yīng)用進(jìn)展．臨床誤診誤治，2014，27（12）：99-101．

2.李穎慶,柳娜,符暉等．米力農(nóng)與洋地黃治療充血性心力衰竭的療效比較．中國心血管病研究，2008，6（12）：891-93．