【概述】

米力農(nóng)(milrinoneinjection),分子式:C12H9N3O,化學(xué)名稱為:2-甲基-6-氧-1,6-二氫-［3,4’雙吡啶］-5甲腈。別稱米利酮、二聯(lián)吡啶酮、甲氰吡酮、氰雙吡酮。米力農(nóng)為磷酸二酯酶III抑制劑(phosphodierasc-IIIinhibitor,PDE-III抑制劑),作為一種非兒茶酚胺、非洋地黃類的正性肌力藥,它能抑制心臟的磷酸二酯酶產(chǎn)生正性收縮和外周血管擴(kuò)張作用。適用于常規(guī)維持治療無效的嚴(yán)重充血性心力衰竭患者的短期治療,療效比氨力農(nóng)(amirinone)強(qiáng),并無后者的血小板減少和低血壓等不良反應(yīng)。

【藥理作用】

1.正性肌力作用 實(shí)驗(yàn)性心衰犬在緩慢ivMR后,左室收縮壓力、室內(nèi)壓上升速率、左室內(nèi)壓上升達(dá)速率點(diǎn)上左室收縮成分的縮短速率及心臟指數(shù)等明顯增加,表明MR具有正性肌力作用。 在對(duì)麻醉家兔的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),MR對(duì)正常和衰竭心臟均有顯著的正性肌力作用,不明顯改變外周血壓.提示MR強(qiáng)心同時(shí)并不加重心臟后負(fù)荷,間接提示MR在發(fā)揮正性肌力效應(yīng)時(shí)具有潛在擴(kuò)血管效應(yīng),有利于心臟泵血。 在對(duì)離體豚鼠的心室乳頭肌和心房的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),MR可劑量依賴性地加強(qiáng)心肌收縮力,小劑量對(duì)心率影響不明顯.大劑量時(shí)顯著加快心率。較高濃度鈣離子拮抗劑戊脈安可顯著減少M(fèi)R的正性肌力作用,日受體阻斷劑普蔡洛爾和H2受體阻斷劑西米替丁則無此作用。

2.對(duì)血管的舒張效應(yīng) PDE抑制劑可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,其作用與β受體興奮劑相類似。PDE抑制劑引起cAMp增加并非由于腺昔酸環(huán)化酶激活而出現(xiàn)的。cAMP合成增加,而是因。cAMP分解酶(即PDE)受抑制導(dǎo)致其降解減少所致。PDE主要分布于心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板和肺內(nèi)呱。血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP增多經(jīng)過促進(jìn)肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣的再分布而減少細(xì)胞內(nèi)鈣,因此PDE抑制劑具有擴(kuò)張血管的作用,引起動(dòng)脈和靜脈血管床松弛。 其擴(kuò)血管作用機(jī)制是與MR使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)含。cAMP依賴性蛋白激酶增加有關(guān),它可激活肌膜上鈣泵,使Ca2+外排加快,同時(shí)cAMP激活Na+-K十ATP酶,導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化,促進(jìn)更多的Na+內(nèi)流,促Ca2+外排,產(chǎn)生擴(kuò)血管作用。

3.調(diào)整胰島素的分泌 MR選擇性的抑制磷酸二酯酶可調(diào)整胰島素的分泌和治療糖尿病,對(duì)非依賴型胰島素型、過度肥胖引起的糖尿病和精皮型的糖尿病鼠,具有選擇性的抑制磷酸二酯酶的效應(yīng)。在給糖尿病小鼠Po MR,發(fā)現(xiàn)它可增加血漿中的胰島素的含量.分離正常的棕鼠的肝細(xì)胞發(fā)現(xiàn)含有200mmol/L,的MR,可使30%的葡萄糖變成糖原貯藏起來。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

臨床上一般主張米力農(nóng)使用負(fù)荷量,37.5～50μg/kg,緩慢靜脈注射10分鐘,繼以0.25～0.5μg?kg-1?min-1持續(xù)靜脈滴注,每日總量小于800μg/kg。以后靜脈滴注每日1次,總量為5～10mg/d,7～14日為1個(gè)療程。米力農(nóng)主要經(jīng)腎臟清除,約80%的藥物以原形從尿排出。其半衰期為30～60分鐘,血漿蛋白結(jié)合率90%。嚴(yán)重心力衰竭或腎功能受損患者的半衰期延長(zhǎng)。

【制備方法】

1.1-(4-吡啶基)-丙酮(Ⅰ) 在氯仿50ml中,加入適量路易斯酸催化劑,攪拌下滴加乙酰氯7.1ml和γ-甲基吡啶37.5ml,加完后,室溫繼續(xù)攪拌3h,減壓蒸去氯仿,殘留物慢慢倒入300ml20%NaOH溶液中,分出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯提取,飽和NaCl溶液洗至中性,無水Na2SO4干燥,過濾,減壓分餾,得6.2g(Ⅰ),bp120～122℃/5mmHg,收率46.2%。

2.1-乙氧基-2-(4-吡啶基)-乙烯基甲基酮(Ⅱ) 1.0g(Ⅰ)在攪拌下加入含1.8ml原甲酸三乙酸,1.9ml乙酸酐及1.85ml冰乙酸的溶液中,室溫?cái)嚢?6h,減壓蒸去低沸點(diǎn)溶劑,再加入乙醇,減壓蒸去醋酐,最后得深紅色油狀物(Ⅱ),不需精制,直接作為下步的原料。

3.1,2-二氫-6-甲基-2-氧-5-(4-吡啶基)-菸酮腈(Ⅲ) 將金屬鈉3g投入無水甲醇15ml中,加氰乙酰胺0.8g和(Ⅱ)的甲醇溶液,回流1.5h,冷卻,濾去甲醇,固體用甲醇及乙醚各洗兩次,適量水溶解,活性炭脫色,濾液用冰醋酸調(diào)至pH6.5～7.0,析出固體,抽濾,DHF重結(jié)晶得(Ⅲ),1.1g淡黃色晶體。

圖1為米力農(nóng)的合成路線

【臨床應(yīng)用】　

1.臨床主要適用于對(duì)洋地黃、利尿劑、血管 擴(kuò)張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起急、慢性頑固性充血性心力衰竭 (CHF)。其增加心臟指數(shù)優(yōu)于氨力農(nóng) , 對(duì)動(dòng)脈壓和心率無明顯影響。

2.還用于肺動(dòng)脈高壓 (PAH)、心肌病、心臟手術(shù)后低心排出量綜合征 (LOS)。

3.心臟外科術(shù)后的急性心衰。

4.調(diào)整胰島素的分泌。 對(duì)非依賴胰島素型、過度肥胖引起的糖尿病和精瘦型的糖尿病 , 米力農(nóng)具有選擇性的抑制磷酸二酯酶的效應(yīng) , 可調(diào)整胰島素分泌和治療糖尿病。

5.圍手術(shù)期小劑量使用米力農(nóng)可以產(chǎn)生抗炎作用。實(shí)驗(yàn)證明米力農(nóng)可中和胃腸道的過酸環(huán)境 , 明顯提高胃腸黏膜內(nèi)的pH值 ；改善CABG后患者的內(nèi)臟血流灌注 , 且這種作用不會(huì)因同時(shí)使用血管收縮劑而受到影響 ；肝靜脈血內(nèi)毒素和IL-6 水平明顯降低。

6.治療重癥手足口病。臨床實(shí)踐證明采取米力農(nóng)治療重癥手足口患病者與采用西地蘭、多巴胺治療的患者在降低血壓、減慢心率、改善末梢循環(huán)總的有效率比較 , 前者明顯高于后者 , 證明米力農(nóng)在治療重癥手足口病的臨床應(yīng)用中具有療效顯著、針對(duì)性強(qiáng)、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。

【不良反應(yīng)】

較氨力農(nóng)少見。少數(shù)有頭痛、心律失常、無力、血小板計(jì)數(shù)減少等癥狀。過量時(shí)可有低血壓,心動(dòng)過速。對(duì)于患有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥的患者,米力農(nóng)可致溶血性溶血。米力農(nóng)所致心律失常依次是室早、室速和房早。靜脈滴注米力農(nóng)誘發(fā)心律失常的主要原因是其加快了房室結(jié)的傳導(dǎo),快速靜脈滴注更易造成室性早搏的頻發(fā)。故米力農(nóng)在臨床用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)心率、心律、血壓,必要時(shí)調(diào)整劑量。低血壓、心動(dòng)過速者慎用。不宜用于嚴(yán)重瓣膜狹窄及梗阻性肥厚型心肌病患者,急性缺血性心臟病患者慎用。在與強(qiáng)心、利尿劑合用時(shí),易引起水、電解質(zhì)失衡。對(duì)房撲、房顫患者,因米力農(nóng)增加房室傳導(dǎo),導(dǎo)致心室率增快,宜先用洋地黃制劑控制心室率。心肌梗死、孕婦、哺乳婦女及兒童應(yīng)慎重。腎功能不全者宜減量使用。

【藥物相互作用】

1.米力農(nóng)與兒茶酚胺類藥 實(shí)驗(yàn)表明,米力農(nóng)與兒茶酚胺類藥有協(xié)同作用,因?yàn)榍罢咭种芻AMP的破壞,而后者刺激cAMP的生成,這與腺苷環(huán)化酶激活有關(guān)。

2.米力農(nóng)與多巴酚丁胺 米力農(nóng)屬于磷酸二酯酶抑制劑,發(fā)揮正性肌力作用的同時(shí),不會(huì)出現(xiàn)耐藥。多巴酚丁胺興奮心肌細(xì)胞β受體,靜脈用藥可導(dǎo)致β受體進(jìn)一步衰退,出現(xiàn)耐藥。米力農(nóng)通過神經(jīng)體液反饋調(diào)節(jié),致心率輕微減慢,更有利于CHF的治療。多巴酚丁胺雖然主要增加心肌收縮力,對(duì)心率影響較小,但大劑量可增加竇房結(jié)自律性,加快心率。米力農(nóng)與多巴酚丁胺聯(lián)合應(yīng)用治療擴(kuò)張型心肌病(DCM)效果明顯優(yōu)于單用多巴酚丁胺患者。這些證明兩者聯(lián)合用藥效果良好。

3.米力農(nóng)與腎上腺素合用 當(dāng)心室功能障礙合并肺血管阻力增加時(shí),聯(lián)合使用米力農(nóng)與腎上腺素既能增加心肌收縮力,又能降低肺血管阻力。

4.米力農(nóng)與參麥注射液 米力農(nóng)可有效改善心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)；參麥注射液調(diào)理、營(yíng)養(yǎng)心肌組織,使衰竭的心臟恢復(fù)元?dú)狻Ｑ芯勘砻?米力農(nóng)和參麥注射液聯(lián)用對(duì)肺心病心力衰竭、擴(kuò)張型心肌病心力衰竭都有很好的療效。

5.米力農(nóng)與卡維地洛 β受體阻滯劑的使用是近年來慢性心衰治療的重要進(jìn)展。卡維地洛可有效延長(zhǎng)慢性心力衰竭患者的長(zhǎng)期生存率。研究認(rèn)為,米力農(nóng)用于改善卡維地洛使用初期的心衰癥狀是有效的,也是必要的。

6.米力農(nóng)與丙吡胺同用可導(dǎo)致血壓過低。

7.米力農(nóng)與硝酸酯類合用有相加效應(yīng)。

8.米力農(nóng)有加強(qiáng)洋地黃的正性肌力作用,應(yīng)用期間不必停用洋地黃。

9.米力農(nóng)以生理鹽水稀釋后使用,不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀釋。

10.與呋塞米混合立即產(chǎn)生沉淀。

11.不宜與舒普深合用。

【主要參考資料】

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