背景及概述^[1]

5-硝基水楊酸(5-nitrosalicylicacid，amiloticacid)，又稱2-羥基-5-硝基苯甲酸(2-hydroxy-5-nitrobenzoicacid)，白色固體，熔點(diǎn)為227～230℃.本產(chǎn)品是合成慢性結(jié)腸炎治療藥物柳氮磺吡啶的活性組份——馬沙拉嗪的主要中間體，也是合成染料、顏料等精細(xì)化學(xué)品的重要中間體，在國(guó)內(nèi)外均具有一定的市場(chǎng)開發(fā)前景。國(guó)外合成該化合物的文獻(xiàn)較少，國(guó)內(nèi)多數(shù)采用水楊酸在70℃下用70%硝酸硝化來制備，該法不僅腐蝕性大，而且收率低，僅為32%；采用冰醋酸作溶劑，普通硝酸硝化時(shí)需用大量醋酸，收率也僅31%.文獻(xiàn)改用醋酸水溶液為溶劑，硝酸汞為催化劑，于50℃左右催化硝化，可使產(chǎn)率提高到50%左右.文獻(xiàn)用負(fù)載型稀土催化劑，以無水乙醇為溶劑，使產(chǎn)率提高到了83%。

制備^[1-4]

方法1：由原料水楊酸在硝酸脲（UN）/硫酸為硝化試劑作用下合成：

取水楊酸（13.8g，0.10mol）溶于濃硫酸（40mL）中，冰浴冷卻，保持溫度在0℃。劇烈攪拌下，將自制的硝酸脲（14.8g，0.12mol）緩慢分批加入到上述溶液中，整個(gè)加料過程控制在15min內(nèi)完成，加料溫度控制在0℃左右。加料完畢后，將反應(yīng)液升溫至25℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水（100g）中，過濾，干燥，得粗產(chǎn)品18.0g。以75％乙醇水溶液（50mL）重結(jié)晶粗產(chǎn)品，過濾、干燥，得產(chǎn)品5-硝基楊酸15.8g，熔點(diǎn)229～231℃（文獻(xiàn)值為228～229℃），收率（以水楊酸計(jì)）為86.4％。

方法2：：以鄰氯苯甲酸為原料，采用混酸硝化生成中間體2-氯-5-硝基苯甲酸，再水解生成目標(biāo)產(chǎn)物5-硝基水楊酸.重點(diǎn)對(duì)硝化反應(yīng)的混酸配比、反應(yīng)溫度及水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了考察，得到了硝化反應(yīng)混酸配比為濃硫酸∶濃硝酸(摩爾比)=9∶1，反應(yīng)溫度0℃，反應(yīng)時(shí)間為8h的較優(yōu)工藝條件，收率為95.7%.水解反應(yīng)溫度為140℃，反應(yīng)時(shí)間為16h，收率為98.3%.反應(yīng)后產(chǎn)品用適量乙醇水溶液重結(jié)晶得到5-硝基水楊酸，含量≥99.8%(HPLC).具體步驟如下：

1）2-氯-5-硝基苯甲酸的合成

在250mL四口燒瓶中，加入鄰氯苯甲酸15.6g(0.1mol)，98%硫酸49g，攪拌，冰水浴冷至0℃下慢慢滴加混酸(65%濃硝酸10.8g(0.11mol)；98%濃硫酸49g)，反應(yīng)1.5h.待滴加完畢后攪拌反應(yīng)6～8h.反應(yīng)完畢時(shí)升溫至約60℃.將反應(yīng)液倒入150mL冰水中，析出淡黃色固體，過濾、干燥得2-氯-5-硝基苯甲酸約20.3g.收率為95.7%.

2）5-硝基水楊酸的合成

在0.5L高壓釜中，加入2-氯-5-硝基苯甲酸12g(0.06mol)，加入8%的氫氧化鈉溶液120mL(0.24mol)，攪拌升溫至140℃(0.36MPa)，反應(yīng)16h.放置冷卻，取出釜內(nèi)產(chǎn)品，過濾.濾餅用水溶解后過濾，濾液用10%的硫酸調(diào)pH值至1，有略顯淡黃色固體析出.過濾，干燥得產(chǎn)品10.8g(含量為98%)，收率為98.3%，熔點(diǎn)為229.4～230.1℃.粗品用35mL乙醇和15mL水的混合溶液重結(jié)晶，得9.5g產(chǎn)品(含量≥99.8%，HPLC，3-硝基水楊酸≤0.1%).

方法3：以乙酸為溶劑，聚乙二醇-400(PEG-400)為相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)，用硝酸鈰銨(2)對(duì)水楊酸進(jìn)行硝化制得1，并考察了2和溶劑用量、反應(yīng)溫度、不同PTC對(duì)反應(yīng)收率的影響，確定了反應(yīng)條件：水楊酸和2、90％乙酸、PEG-400的用量比為1mmol∶1.2mmol∶1.5ml∶0.25ml，于50℃反應(yīng)1.5h，收率可達(dá)63.3％。曾試用不同的PTC，如溴化十六烷基三甲銨、氯化芐基三乙銨和PEG-400、600、800進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PEG-400效果。這可能是因?yàn)槁菪徒Y(jié)構(gòu)的PEG可折疊成不同大小的空穴，能與鈰離子配合進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)，其中PEG-400的選擇性較高。改進(jìn)后的方法操作簡(jiǎn)便、選擇性好，反應(yīng)式如下：

方法4：在帶有電動(dòng)攪拌器、溫度計(jì)、分液漏斗的250mL3口瓶中，加人6.99(約o.osmol)水楊酸及75mL丙酮，在分液漏斗中加人65%一68%的濃硝酸10moL開動(dòng)攪拌器，在水浴鍋中加熱，待水楊酸全部溶解后，開始滴加濃硝酸，控制反應(yīng)溫度在45一5℃范圍內(nèi)(不超過5℃)，攪拌60而n后冷卻至室溫，析出固體物，過濾、水洗、干燥，得淡黃色針狀晶體6.029。測(cè)其熔點(diǎn)為228一230℃，文獻(xiàn)值為228℃，5一硝基水楊酸收率為60.3%。

主要參考資料

[1] 5-硝基水楊酸的合成新工藝研究

[2] 5-硝基水楊酸合成新工藝

[3] 5-硝基水楊酸的制備

[4] 溶劑法合成5-硝基水楊酸