背景及概述^[1]

具有二苯乙烯骨架的化合物根據(jù)官能團(tuán)的不同而具有不同的用途，例如雜環(huán)取代二苯乙烯類化合物(三嗪基氨基二苯乙烯、二苯乙烯苯并噁唑等)可作為熒光增白劑廣泛應(yīng)用于造紙、紡織、涂料、洗滌劑等行業(yè)；一些含羥基的多取代二苯乙烯類化合物與糖形成二苯乙烯苷后可以提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，具有腦保護(hù)等作用；某些含羥基、氨基、硝基取代的二苯乙烯類化合物具有良好的生物活性，如抗菌、消炎、抗腫瘤和降糖等作用，具有代表性的化合物有CA-4、白藜蘆醇、紫檀芪等，CA-4具有很好的抗血管作用，現(xiàn)已作為一個(gè)優(yōu)良的血管靶向劑正被開發(fā)應(yīng)用于腫瘤治療中，其水溶性前體藥物CA4P已經(jīng)進(jìn)入II期臨床研究；有些氫化的二苯乙烯類化合物也具有較好的生物活性，如CA-4的氫化衍生物、石斛中所含的天然產(chǎn)物毛蘭素就具有抗腫瘤、血管生成抑制、抗氧化、抗多藥耐藥性等作用。

白藜蘆醇是從植物虎杖中提取得到的一個(gè)多羥基二苯乙烯類化合物。1989年作為“法蘭西悖論”的謎底——紅葡萄酒中所含白藜蘆醇的心血管保護(hù)作用被發(fā)現(xiàn)后，白藜蘆醇的相關(guān)研究引起了廣泛的關(guān)注。

研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇具有十分廣泛的藥理藥效活性和醫(yī)療保健作用。白藜蘆醇對癌的起始、促進(jìn)、發(fā)展三個(gè)階段均有作用，可以抑制和治療組織癌變和腫瘤的發(fā)生；白藜蘆醇的抗氧化性和雌激素活性不僅對心血管疾病(如：高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等)有預(yù)防和治療作用，對神經(jīng)系統(tǒng)也有保護(hù)作用；白藜蘆醇是一種在植物受到病原體進(jìn)攻和環(huán)境惡化時(shí)產(chǎn)生的植物抗毒素，具有抗菌消炎作用；白藜蘆醇是一種天然的雌激素，對骨形成具有明顯地促進(jìn)作用，對骨質(zhì)疏松有預(yù)防和治療作用；此外白藜蘆醇還具有保肝利膽、抗病源微生物、激活Sirtuins酶，延長細(xì)胞壽命、美容養(yǎng)顏等作用。

目前，白藜蘆醇已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥、保健品、食品、化妝品等領(lǐng)域，其市場需求量極大。關(guān)于白藜蘆醇的合成，文獻(xiàn)報(bào)道構(gòu)建二苯乙烯骨架的合成方法主要有：Wittig反應(yīng)，Wittig-Horner反應(yīng)，Heck反應(yīng)，Perkin反應(yīng)等。然而上述各方法都不是理想的工業(yè)化路線，只能用于實(shí)驗(yàn)室研究及小批量生產(chǎn)。白藜蘆醇有兩種形式，分別為順式白藜蘆醇及反式白藜蘆醇，通常意義的為反式白藜蘆醇。

制備^[1]

順式白藜蘆醇制備如下：

(1)式(V)的化合物的合成

取0.47g(0.02mol)金屬鈉加于10mL(0.17mol)無水乙醇中，待金屬鈉全部溶解完后，將1.66g(0.01mol)3，5-二甲氧基苯甲醛和1.47g(0.01mol)對甲氧基苯乙腈用10mL(0.17mol)乙醇溶解加入反應(yīng)瓶中，75℃回流12小時(shí)，冷卻，析出大量淡黃色晶體，用乙醇重結(jié)晶得式(V)的化合物2.1g，收率為71％。

(2)式(VI)的化合物的合成

稱取2.95g(0.01mol)式(V)的化合物溶于75mL(1.34mol)乙二醇中，加入75mL15％(0.3mol)的氫氧化鈉溶液，攪拌，在120℃下反應(yīng)72小時(shí)，冷卻，加稀鹽酸酸化至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，乙醇/水重結(jié)晶，得到淺黃色針狀晶體2.12g，即式(VI)的化合物，收率67％。

(3)式(VII)化合物和式(VIII)化合物的混合物的合成

稱取3.14g(0.01mol)式(VI)的化合物，3.00g(0.047mol)銅粉和30g(0.23mol)喹啉，攪拌，在220℃反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，加入適量乙酸乙酯，稀鹽酸水洗至酸性，質(zhì)量分?jǐn)?shù)5％氫氧化鈉溶液洗至堿性，有機(jī)層干燥，濃縮得到淡黃色油狀液體1.92g，即式(VII)化合物和式(VIII)化合物的混合物，收率71％。

(4)式(VII)化合物和式(VIII)化合物的混合物的分離

將得到的式(VII)化合物和式(VIII)化合物的混合物3.0g加入1mL乙酸乙酯溶解，上樣于100g硅膠填充的柱中，以體積比1∶8石油醚-氯仿的混合溶劑為洗脫劑進(jìn)行洗脫，先后得到化合物a(VII)1.2g(收率為60％)和化合物b(VIII)0.6g(收率為20％)。

(5)式(II)的化合物即反式白藜蘆醇的合成

稱取2.70g(0.01mol)式(VIII)化合物加入到100mL三頸圓底燒瓶中，加入40mLCH2Cl2，在冰水浴下攪拌片刻，慢慢滴加8mL(0.08mol)BBr3的溶液，滴加完后室溫?cái)嚢?3小時(shí)，加入大量水，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，重結(jié)晶得到1.90g淡黃色固體，收率81.5％。將得到的產(chǎn)物進(jìn)行分析，證實(shí)是式(II)的化合物即反式白藜蘆醇。

(6)式(I)的化合物即順式白藜蘆醇的合成

稱取2.70g(0.01mol)式(VII)化合物加入到100mL三頸圓底燒瓶中，加入40mL(0.63mol)CH2Cl2，在冰水浴下攪拌片刻，慢慢滴加8mL(0.08mol)BBr3的溶液，滴加完后室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加入大量水，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，重結(jié)晶得到1.75g白色晶體，收率76.8％。將得到的產(chǎn)物進(jìn)行分析，證實(shí)是式(I)的化合物即順式白藜蘆醇。

主要參考資料

[1] CN200510101900.6一種白藜蘆醇的制備方法