背景^[1]

川芎嗪為傘形科本屬植物川芎的根莖中分離提純得到的一種生物堿，化學(xué)名稱為2,3,5,6-四甲基吡嗪，簡稱四甲基吡嗪。其具有擴(kuò)張血管、輕度降壓、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生等較為良好的藥理作用，目前已引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)在臨床上主要用于治療閉塞性血管疾病，如腦栓塞、冠心病、心絞痛、脈管炎、慢性肺心病、慢性腎功能衰竭等。

川芎嗪為無色針狀結(jié)晶，分子量為138.20。熔點(diǎn)為80-82℃(顯微測定)，沸點(diǎn)為190℃，密度為1.080g/cm3。具有特殊異臭，有吸濕性，易升華。易溶于熱水、石油醚,溶于氯仿、稀鹽酸，微溶于乙醚,不溶于冷水。

目前川芎嗪制備方法主要有三類：一類是生物法，主要以葡萄糖為原料，經(jīng)由微生物發(fā)酵制得的天然產(chǎn)品；一類為分離提純法，六十年代，Kosuqe等從枯草桿菌代理產(chǎn)物中分離出川芎嗪，隨后又從發(fā)酵大豆、可可豆、煙草等中分離出川芎嗪，我國主要是從川芎中分離提純；另一類為化學(xué)合成法，大多以2,3-丁二酮，2,3-丁二胺或者丁酮與亞硝酸乙酯為原料合成。

生物法缺點(diǎn)在于收率低，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；而分離提純法的提取過程繁雜，需消耗大量的有機(jī)溶劑，且在排放物中殘留大量有機(jī)溶劑，對環(huán)境污染大，由于川芎嗪熔點(diǎn)低、易揮發(fā)的特點(diǎn)，常壓蒸餾會隨水蒸氣餾出，從而使得生產(chǎn)成本高、產(chǎn)率低?；瘜W(xué)合成法中也有較多的制備方法，但往往反應(yīng)時間長、能耗大、收率低，例如專利CN200610054510.2提供了一種川芎嗪的制備方法，以3-羥基-2-丁酮、乙酸銨、乙醇為原料，N2保護(hù)，以二氧化錳或氧化銅為氧化劑，后處理通過兩次減壓蒸餾得到產(chǎn)物，反應(yīng)時間長、能耗大、收率小于72％。

應(yīng)用^[3]

川芎嗪(Ligustrazine)，又名四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine)，是目前心血管臨床中常用的一種重要藥物，具有抗血小板聚集和解聚，擴(kuò)張小動脈，改善微循環(huán)、腦血流和活血化瘀作用，用于缺血性腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞引起的腦梗死。

目前用于臨床的川芎嗪有兩種口服制劑，即片劑和膠囊劑，即磷酸川芎嗪片和磷酸川芎嗪膠囊，注射液包括鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪的注射液、及其氯化鈉注射液、葡萄糖注射液和凍干粉。片劑和膠囊劑的生物利用度較低(10-30％)，且吸收較慢。注射液主要有如下副作用：時常有胃部不適、口干、嗜睡，減量可緩解。穴位注射時刺激性較強(qiáng)。靜脈滴注時應(yīng)注意觀察心臟、血壓的變化，否則將產(chǎn)生難以估計(jì)的副作用；注射時緩慢推入，并要常更換注射部位，以減少注射時的疼痛；由于注射液酸性較強(qiáng)，不適于大量肌注。

制劑

處方(規(guī)格：10mg/丸)

川芎嗪            10g

聚乙二醇4000      30g

共制              1000粒

制備方法：

按各組分的重量配比稱重，將聚乙二醇4000加熱使之熔融，加入川芎嗪納米化細(xì)粉(粒徑＜100nm)，在不斷攪拌均勻使全部熔融，高壓勻漿[壓力為(8～10)×107Pa，剪切速率為5×107s-1～2×108s-1]，勻漿后，置滴丸機(jī)的貯液瓶中，85℃保溫30分鐘待用。調(diào)整滴距為4cm，以60滴/分鐘的滴速勻速滴入含甲基硅油的液體石蠟冷凝液中，冷凝液上部20cm的溫度為20±2℃，下部30cm的溫度為0±1℃。收集滴丸，除去滴丸表面的冷凝劑，干燥，選丸，即得成品。

溶散時間測定：按照中國藥典2000年版一部附錄X11A第3法對用上述配方和工藝生產(chǎn)出的六批樣品進(jìn)行溶散時間測定，結(jié)果表明，所制備的川芎嗪滴丸均有較快的溶散時間。

制備^[2]

S1、將3-羥基-2-丁酮、乙酸銨、雙氧水和水加入反應(yīng)容器中，雙氧水中過氧化氫的含量為29wt％，3-羥基-2-丁酮、乙酸銨和過氧化氫的摩爾比為1.1：2.4：0.6，3-羥基-2-丁酮與水的質(zhì)量體積比(g/ml)為1.1:2，將反應(yīng)容器中混合物料水浴加熱至88℃，水浴保溫0.9h后，冷卻至室溫得到混合溶液，在水浴升溫和水浴保溫的過程中保持?jǐn)嚢瑁鋮s至室溫過程中降溫速度為1.1℃/min；S2、向S1所得的混合溶液中加入1.8mol/L氫氧化鈉溶液至pH為10，然后降溫至10℃，攪拌20min進(jìn)行析晶，過濾得到濾餅，用水清洗濾餅得到川芎嗪。

主要參考資料

[1] 徐浩, 史大卓, 管昌益, & 陳澤濤. (2003). 川芎嗪的臨床應(yīng)用和藥理作用. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 23(5), 376-377.

[2] 程先超, 劉新泳, & 徐文方. (2005). 川芎嗪心腦血管藥理學(xué)研究進(jìn)展. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 25(7), 661-663.

[3] 王紅, & 陳在忠. (1997). 川芎嗪抗肝纖維化作用的實(shí)驗(yàn)研究. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志(3), 156-158.