背景及概述^[1]

抑郁癥的概念提出已有很多年，抗抑郁癥的藥物卻是20世紀(jì)60年代才出現(xiàn)的。也就是從那時(shí)候起生產(chǎn)的抗抑郁癥藥都是建立在單胺理論基礎(chǔ)上的。單胺理論認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生可能是腦內(nèi)突出間隙單胺水平降低的結(jié)果。由此生產(chǎn)的一系列藥在臨床應(yīng)用中產(chǎn)生了不可否認(rèn)的療效。但近年發(fā)現(xiàn)不直接引起單胺水平增高的藥，同樣有明確的抗抑郁療效。不同藥理機(jī)制作用的藥具有相同的抗抑郁效果，提示抑郁癥的病因?qū)W遠(yuǎn)比突出間隙單胺水平的變化要復(fù)雜得多。噻奈普汀(tianeputine)，別名達(dá)體朗(stablon)其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬三環(huán)類抗抑郁藥。其作用機(jī)制是一種與選擇性5-HT再攝取抑制劑作用完全相反的藥5-HT再攝取激動(dòng)劑，噻奈普汀還能調(diào)節(jié)海馬和杏仁核細(xì)胞樹突的重塑。

藥理作用^[2]

三環(huán)類抗抑郁藥。通過作用于5-羥色胺系統(tǒng)而起抗抑郁作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可增加海馬部位錐體細(xì)胞的自發(fā)性活動(dòng)，并加速其功能受抑制后的恢復(fù)；可增加大腦皮質(zhì)和海馬部位神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺的再吸收作用。

藥動(dòng)學(xué)特性^[3]

研究提示，本品在胃腸道吸收迅速且完全，蛋白結(jié)合率約為94%，藥物經(jīng)過肝臟代謝，消除半衰期(偏)約2.5小時(shí)，其代謝物主要通過腎臟排泄，原型藥僅占8%。年齡高于70歲且長(zhǎng)期服藥的老年患者，本品的氣二約增加1小時(shí)。研究表明，慢性酒精中毒患者，即使當(dāng)酒精中毒引起肝硬化時(shí)，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也未見改變。腎功能不全患者，t1/2約增加1小時(shí)。

適應(yīng)證

各種抑郁癥。

近幾年國(guó)內(nèi)外應(yīng)用噻奈普汀治療抑郁癥、焦慮癥等報(bào)道逐漸增多現(xiàn)綜述如下：

有關(guān)對(duì)抑郁癥的治療。經(jīng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，使用噻奈普汀37.5mg/d，與對(duì)照組治療244例伴或不伴憂郁的抑郁癥患者，療程42d，結(jié)果與對(duì)照組比較。認(rèn)為噻奈普汀治療重癥抑郁癥有效。對(duì)387例抑郁癥患者進(jìn)行一項(xiàng)多中心、雙盲、平行研究顯示：經(jīng)6周治療，達(dá)體朗有效率58%，對(duì)照組氟西汀有效率56%，兩組比較差異無顯著性(P=0.710)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心開放研究，264例抑郁癥患者隨機(jī)分兩組，分別給與噻奈普汀(治療前HAMD分值為26.7±5.6)和氟西汀(治療前HAMD分值25.6±5.0)治療。療程均為6周，結(jié)果顯示兩組有總效率分別為79.9%和71.5%，兩組差異無顯著性(P≥0.05)，起效時(shí)間均在兩周末。但在治療2，4，6周時(shí)噻奈普汀組的HAMD和HAMA減分率均高于氟西汀組，并差異有顯著性(P<0.01)，故認(rèn)為噻奈普汀治療抑郁癥具有良好的療效和安全性，且安全性優(yōu)于氟西汀。用噻奈普汀與阿米替林治療71例抑郁癥，療效對(duì)比結(jié)果顯示：噻奈普汀有效率86.1%，顯效率63.9%，阿米替林組分別為85.7%和2.9%，兩組比較差異無顯著性(P<0.05)，噻奈普汀的不反應(yīng)較阿米替林少而輕(P<0.01)。結(jié)論：噻奈普汀治療抑郁癥有效，不良反應(yīng)少而輕，可在臨床使用。用噻奈普汀治療老年(>60歲)抑郁癥與多慮平療效對(duì)比，兩組療效差異無顯著性(P>0.05)；兩組不良反應(yīng)治療結(jié)束時(shí)以TESS評(píng)分，多慮平組為(2.6±1.4)，噻奈普汀組為(1.1±0.8)，噻奈普汀以惡心、厭食、頭痛等不良反應(yīng)為主，多慮平組口干、便秘、嗜睡、心電圖異常、視物模糊等癥狀明顯，兩組間不良反應(yīng)比較差異有顯著性(P<0.01)。

噻奈普汀每天劑量大多數(shù)以25mg/d即可獲得滿意療效，這與國(guó)外推薦的37.5mg/d有差異，可能與人種及患者的年齡差異有關(guān)，故他們認(rèn)為噻奈普汀療效好、不良反應(yīng)輕、服用方便、安全性高，適合于老年抑郁癥特別是伴有軀體疾病患者的首選藥物治療。比較噻奈普汀與氟西汀的抗焦慮作用，發(fā)現(xiàn)噻奈普汀組合并用抗焦慮藥者顯著少于氟西汀組，故認(rèn)為噻奈普汀在抗焦慮方面要優(yōu)于氟西汀。研究比較噻奈普汀治療重性抑郁障礙和心境惡劣障礙的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)噻奈普汀系統(tǒng)治療8周后，抑郁障礙組和心境障礙組根據(jù)HAMD減分率評(píng)價(jià)療效，差異無顯著性，結(jié)果提示噻奈普汀對(duì)重度抑郁障礙和心境惡劣障礙作用是等效的。噻奈普汀作為一種抗抑郁劑，它同時(shí)還有很好的抗焦慮作用，能夠改善抑郁癥伴發(fā)的焦慮癥狀。此外研究還從性別、教育水平、家庭史、T3、T4、DST、生活事件以及人格障礙類型中尋找影響療效的相關(guān)因素，研究發(fā)現(xiàn)以上所列變量對(duì)噻奈普汀治療重度抑郁障礙和心境惡劣障礙的療效均無相關(guān)性，不是影響抗抑郁療的因素。

顱腦損傷后患者的精神障礙及由此引起的性功能障礙常常是臨床遇到的難題，用噻奈普汀治療顱腦創(chuàng)傷后發(fā)生精神障礙伴性功能障礙患者56例，治療前用國(guó)際勃起功能指數(shù)-5評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)噻奈普汀可改善顱腦損傷患者性欲和性功能。由此可見噻奈普汀是目前唯一報(bào)道對(duì)性功能沒有抑制而有增強(qiáng)的抗抑郁藥。

用法用量^[2]

口服。成人每日3次，一次12.5mg，于三餐(早、中、晚)前口服。對(duì)于慢性酒精中毒病人，無論是否存在肝硬化，均無必要改變劑量。對(duì)于70歲以上的病人和存在腎功能不全的病人，劑量應(yīng)限制在每日25mg。

不良反應(yīng)^[2]

罕見，一般并不嚴(yán)重。腹痛、口干、厭食、惡心、嘔吐、便秘、脹氣；失眠、瞌睡、噩夢(mèng)、虛弱；心動(dòng)過速、期外收縮、心前區(qū)疼痛；眩暈、頭痛、暈厥、震顫、顏面潮紅；呼吸不暢、喉部堵塞感；肌痛、背痛等。

禁忌^[2]

對(duì)本品過敏者、未滿15歲的兒童禁用。

注意事項(xiàng)^[2]

1.心血管疾病、胃腸道疾病、嚴(yán)重腎功能不全者慎用。

2.有遺傳性自殺傾向的抑郁病人服用本藥時(shí)必須密切監(jiān)護(hù)，特別是在治療開始時(shí)。

3.如需進(jìn)行全身麻醉，應(yīng)告知麻醉師病人正在服用本藥，并在手術(shù)前24或48小時(shí)停藥。需進(jìn)行急診手術(shù)時(shí)，可不必有停藥期，但應(yīng)進(jìn)行術(shù)前監(jiān)測(cè)。

4.與所有治療精神疾病藥物相同，如中斷治療，需逐漸減少劑量，時(shí)間為7～14天以上。

5.部分患者會(huì)出現(xiàn)警覺力下降。司機(jī)或機(jī)器操縱者需注意服用本藥時(shí)易出現(xiàn)嗜睡的危險(xiǎn)。

6.在開始本品治療前，必須停用單胺氧化酶抑制劑類藥物2周。而本來服用本品改為單胺氧化酶抑制劑類藥物治療的病人，只需停服本品24小時(shí)。

7.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本藥對(duì)生殖功能無不良影響，僅有極少數(shù)的藥物通過胎盤，未見胎兒體內(nèi)蓄積作用。但在人類尚無有關(guān)的臨床研究資料，妊娠期間避免服用本藥。

8.三環(huán)類抗抑郁藥可以分泌入乳汁，建議服藥期間不宜哺乳。

藥物相互作用^[2]

與非選擇性單胺氧化酶抑制劑類藥物合用，存在發(fā)生心血管病發(fā)作或陣發(fā)性高血壓、高熱、抽搐、死亡的危險(xiǎn)。

規(guī)格^[2]

片劑：12.5mg。

制備^[4]

步：7-〔(3-氯-6，11-二氫-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制備：

向5L的反應(yīng)瓶中，按順序加入540g，1.64mol(3，11-二氯-6，11-二氫-6-甲基-二苯并[c，f][1，2]硫氮雜卓-5，5-二氧化物)；430g，2.05mol7-氨基庚酸乙酯鹽酸鹽，2.6L乙腈，攪拌均勻，再加入368g，3.64mol三乙胺，加熱至50℃-60℃保溫反應(yīng)2小時(shí)后減壓濃縮干；加二氯甲烷2.2L，水1.0L攪拌0.5小時(shí)，靜置分層，取有機(jī)層，再用1L水洗滌，合并有機(jī)相，減壓濃縮得粘稠物7-〔(3-氯-6，11-二氫-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯610g，收率81％，純度98.5％，紅棕色，黏稠狀物體。

第二步：7-〔(3-氯-6，11-二氫-5，5-二氧-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制備簡(jiǎn)稱噻奈普汀酸的制備：

將上述粘稠物610g，1.31mol加入1.4L乙醇，450mL10％氫氧化鈉水溶液，調(diào)反應(yīng)液PH≥8，加熱升溫至50-60℃，反應(yīng)30分鐘，同時(shí)不斷檢測(cè)反應(yīng)液PH，如低于8，需要補(bǔ)加堿液保證體系PH值PH=8-9，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出乙醇，得粘稠殘留物，加700mL去離子水，500mL二氯甲烷，攪拌，用濃鹽酸，調(diào)至物料恰好分層，分出有機(jī)相，水相用250mL×2二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干；加5L無水乙醇，加熱溶解，降溫至5℃攪拌析晶2小時(shí)，過濾，濾餅50～60℃真空干燥20～24小時(shí)，即得噻奈普汀酸粗品500g類白色粉末；其粗品再次加熱溶液解于10倍的乙醇中降溫析晶，抽濾，干燥得噻奈普汀精制品452g白粉末，收率80％，純度99.5％。

主要參考資料

[1] 噻奈普汀藥理研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] 噻奈普汀的臨床應(yīng)用

[4] CN201310272013.X噻奈普汀鈉的合成方法