雷帕霉素（rapamycin，rapamune，圖1）又名西羅莫司（sirolimus），從結(jié)構(gòu)上講為大環(huán)內(nèi)酯類化合物，來源于只存在于復(fù)活節(jié)島上的一種微生物Streptomyces hygroscopicus，是鏈霉素（streptomycin）來源微生物Streptomyces griseus的近親，鏈霉菌屬Streptomyces中產(chǎn)生了2個偉大的藥物。1999年9月，美國食品藥品管理局（US Food and DrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)將雷帕霉素作為免疫抑制劑用于腎移植抗排異治療，商品名為Rapamune。2015年5月FDA批準(zhǔn)雷帕霉素作為孤兒藥用于治療罕見的淋巴管肌瘤（lymphangioleiomyomatosis，LAM），這也是個獲批準(zhǔn)用于這類罕見病的藥物。2016年7月美國化學(xué)與工程新聞雜志（Chemical & EngineeringNews）在封面報道了這個神奇的藥物（圖2）[2]。

2016年9月21日湯森路透（Thomson Reuters）更是預(yù)測發(fā)現(xiàn)雷帕霉素作用靶點和作用機(jī)制的3位生物化學(xué)家可能獲得2016年度諾貝爾化學(xué)獎。雖然最終3位科學(xué)家沒有獲得2016年諾貝爾獎，但他們對雷帕霉素的研究成果意義重大。而對發(fā)現(xiàn)雷帕霉素做出重要貢獻(xiàn)的微生物學(xué)家Georges L. Nógrady（1919—2013，圖3）與化學(xué)家Surendra N.Sehgal（1932—2003，圖3）博士均已過世，本文對雷帕霉素進(jìn)行簡要介紹，并以此紀(jì)念這2位逝去的科學(xué)家。

雷帕霉素的發(fā)現(xiàn)與研發(fā)

遙遠(yuǎn)而神秘的復(fù)活節(jié)島位于東南太平洋上，面積約117平方公里，形狀近似三角形，由3座火山組成，距離最近的陸地約2 000多公里，是一個與世隔絕的孤島。當(dāng)?shù)鼐用駥⒃搷u稱作Rapa Nui或TePito te Henua（意為“世界之臍”）。島上矗立著1 000余座古代巨石像“摩埃（moai）”，復(fù)活節(jié)島因此聞名于世，而雷帕霉素的故事也起源于這些巨人石像。

1964年國際衛(wèi)生組織（World Health Organization）和加拿大醫(yī)學(xué)會（the Medical ResearchCouncil of Canada）組織的一個由麥吉爾大學(xué)（McGillUniversity）外科醫(yī)生StanleyC. Skoryna（1920—2003，圖3）率領(lǐng)的由醫(yī)生和科學(xué)家組成的40余人科學(xué)考察探測隊（Medical Expedition toEaster Island，METEI）乘加拿大海軍HMCS Cape Scott號于1964年11月16日從愛德華王子島（Halifax）出發(fā)到南太平洋的復(fù)活節(jié)島開始了為期4個月的科學(xué)考察，科考隊此行目的是研究島上原住民的遺傳性、生活環(huán)境和常見疾病[3]。在科考隊中，來自加拿大蒙特利爾大學(xué)（Université de Montreal）的微生物學(xué)家Georges L. Nógrad負(fù)責(zé)采集植物和收集土壤標(biāo)本。他發(fā)現(xiàn)島上的居民不患破傷風(fēng)，這種感染經(jīng)常在有馬匹的地方發(fā)生，但是在復(fù)活節(jié)島上不僅馬匹數(shù)量眾多，而且當(dāng)?shù)鼐用駨牟淮┬?，赤腳會大大增加接觸破傷風(fēng)孢子的機(jī)會。為了探明其中的原因，Georges L. Nógrad從復(fù)活節(jié)島上采集了60余份土壤樣品進(jìn)行研究，卻僅在一份樣品中發(fā)現(xiàn)了破傷風(fēng)孢子，隨后他停止了分離工作，并將樣品轉(zhuǎn)交給了位于蒙特利爾的Ayerst制藥公司研究中心。從此經(jīng)歷了幾年的曲折之后，才由當(dāng)時在Ayerst公司工作的SurendraN. Sehgal博士從中發(fā)現(xiàn)了雷帕霉素。

Surendra N. Sehgal出生在巴基斯坦一個名叫Khushab的小村莊，印巴分治后舉家遷往印度新德里。1957年于英國獲得博士學(xué)位后前往加拿大作博士后（NationalResearch Council of Canada，Ottawa），1959年加入Ayerst-McKenna-Harrison研究所的微生物研究室（Claude Vézina博士團(tuán)隊）從事微生物天然產(chǎn)物研究。1972年Sehgal從復(fù)活節(jié)島土壤樣品中的細(xì)菌Streptomyces hygroscopicus代謝物里分離出一種物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其具有很好的抗炎作用[4-6]，為了紀(jì)念其發(fā)現(xiàn)地，Sehgal取當(dāng)?shù)卣Z言對復(fù)活節(jié)島的稱謂“RapaNui”，將這種物質(zhì)命名為rapamycin（雷帕霉素）。Sehgal把雷帕霉素樣品送到美國癌癥研究所（National CancerInstitute），發(fā)現(xiàn)其對實體腫瘤也具有很好的抑制作用[7]。此后，雷帕霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過X射線衍射法得到了確定[8-9]。

但是由于Ayerst公司內(nèi)外種種原因，對于雷帕霉素的研究并沒有沿著藥物開發(fā)的方向深入進(jìn)行，相反1983年公司關(guān)閉了在蒙特利爾的研究所，剩下部分核心人員轉(zhuǎn)移到了新澤西的普林斯頓，雷帕霉素的研究與開發(fā)計劃也一度中止，Sehgal只能把雷帕霉素樣品放在家中的冰柜里儲存，直到1987年Wyeth（惠氏）和Ayerst兩家公司合并后，此項研究才開始有了轉(zhuǎn)機(jī)。1988年，Sehgal終于說服新的管理層，關(guān)于雷帕霉素的研究得以繼續(xù)。Sehgal及其團(tuán)隊很快發(fā)現(xiàn)雷帕霉素除了具有抗炎活性外還具有抑制免疫系統(tǒng)的作用[10]。

20世紀(jì)80年代是抑制自身免疫藥物熱潮期，1983年作為諾華（Novartis）集團(tuán)成員之一的山德士（Sandoz）公司剛剛研發(fā)了第1個器官移植免疫抑制劑環(huán)孢霉素（cyclosporin A），并很快成為公司的重磅產(chǎn)品。與此同時，1987年日本藤澤（Fujisawa）制藥也報道了他們從土壤微生物Streptomyces tsukubaensis中得到的免疫抑制劑FK-506（圖5），

其結(jié)構(gòu)一半與雷帕霉素相同[11]。20世紀(jì)80年代末期到90年代初期，F(xiàn)K-506的活性研究完成，很快在1994年作為第1個大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑被美國FDA批準(zhǔn)上市，通用名為Tacrolimus（他克莫司），最初作為肝臟的器官移植免疫抑制劑，后來擴(kuò)展到其他類型的器官移植。在FK-506活性和結(jié)構(gòu)的啟示下，惠氏公司的藥物化學(xué)家和藥理學(xué)家都對雷帕霉素產(chǎn)生了濃厚的興趣，他們把研究焦點放在劑型開發(fā)上，成功制備出雷帕霉素口服劑。

1998年12月15日雷帕霉素臨床試驗即將完成時，惠氏公司向美國FDA遞交了新藥申請（new drug application）；1999年2月1日，雷帕霉素獲得FDA優(yōu)先評價資格（priority review status），并于7月27日通過了評審；1999年9月15日，距遞交新藥申請僅僅過了9個月，惠氏公司拿到了FDA正式批文，隨后在加拿大等國家相繼批準(zhǔn)了該藥的使用。2009年惠氏被輝瑞（Pfizer）收購，雷帕霉素被重新包裝為rapamune（雷帕鳴）、sirolimus（西羅莫司）。

本文是作者所編寫《天然藥物化學(xué)史話》系列文章之一[53-55]。本文大部分圖片來源于網(wǎng)絡(luò)，特此感謝。

此文摘自：王于方，付  炎，吳一兵，張嫚麗，李力更，霍長虹. 史清文天然藥物化學(xué)史話：雷帕霉素 [J]. 中草藥, 2017, 48(4): 623-628.