【背景及概述】[1][2][3]
免疫抑制劑的研究由來已久。1936年Vorony開始進行人的同種腎移殖 由于沒有認識免疫學的個體特異性、異體排斥作用，病人在48h后死亡。1944年Medawa發(fā)現(xiàn)二次排斥，認識到器官移植免疫的存在。1954年12月美國波士頓醫(yī)生默里成功做了世界上例同卵雙胞胎之阿的腎移植手術(shù)，但不能長期存活。以后，器官移植作為挽救人類生命的手段日益引起人們的重視。由于異體器官移植人體自身免疫系統(tǒng)的排斥作用，使器官移植遇到了極大的困難。于是人們在60多年探索研究中，發(fā)現(xiàn)了各種免疫抑制劑應用臨床。
西羅莫司（Sirolomus），原稱雷帕霉素（Rapamycin Rapamune，RPM）是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easier島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌（Streptomyceshygroscopieus）所產(chǎn)生的一種親脂性三烯含氮大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑錯藥。1989年，Morris正式開始把RPM 作為器官移植抗排斥作用的新型高效免疫抑制劑進行研究。發(fā)現(xiàn)對外周血單核細胞的有效抗增殖作用比環(huán)孢素CA強50～500倍。腎毒性比環(huán)孢素和他克羅司（Tacrolimus）都低。與環(huán)孢素聯(lián)合應用，產(chǎn)生協(xié)同作用。西羅莫 司雖然與TRL（Tacmlimus，F(xiàn)K506）是結(jié)構(gòu)上的同系物，并且與相同的免疫結(jié)合蛋白結(jié)合，但它們的作用機制不同。SRL抑制T細胞的活性和增殖作用，亦抑制抗體的產(chǎn)生，在細胞中SRL與免疫抑制蛋白FKBP 12結(jié)合產(chǎn)生免疫抑制復合物。SLR：FKBP 12復合物對鈣調(diào)蛋白無作用，它結(jié)合到哺乳動物細胞的Rapamycin靶位并抑制其活化作用。這種抑制作用抑制了淋巴因子驅(qū)動的T細胞增殖，抑制T細胞演變分化中G1期到S期的進展。西羅莫司作為幾烯大環(huán)內(nèi)醋類化合物，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的毒性較小的有潛力的新型強效免疫抑制劑，可延長移植術(shù)后的生存期，減少急性排斥反應的發(fā)生，為移植者提供了一種新的治療替代方法。
【結(jié)構(gòu)】[3]
西羅莫司是一種從吸水鏈霉菌（Streptomyees hygroscopicus）自然產(chǎn)生的一種親脂性含氮36元大環(huán)內(nèi)酯抗生素，分子式 為C51H79NO13，分子量為914.17，結(jié)構(gòu)式如下：
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【理化性質(zhì)】[3]
西羅莫司為白色結(jié)晶，熔點183～184℃，旋光度-147°～-157°（c＝l.02，三氯甲烷）。溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿或乙醚，難溶于己烷或石油醚，不溶于水。
【藥理作用及作用機制】 [4]
西羅莫司與FK506 是結(jié)構(gòu)上的同系物，雖作用于相同的受體，但它們的免疫作用機制不同。FK506 抑制T淋巴細胞由G0 期到G1 期的增殖，而西羅莫司則通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由GI 期到S 期的進程，與FK506 相比，西羅莫司可阻斷T 淋巴細胞和B 淋巴細胞的鈣依賴性和非鈣依賴性的信號傳導通路P1。目前研究表明：FK506 和環(huán)抱菌素A通過抑制鈣調(diào)磷酸酶產(chǎn)生免疫抑制作用，西羅莫司則通過影響獨特的細胞信號傳導途徑來抑制機體免疫功能。西羅莫司與FK506在體內(nèi)共用相同的受體，即FK506 免疫結(jié)合蛋白( FKBP ) ，西羅莫司與FKBP 結(jié)合后，一方面通過抑制70- KSU6 激酶(p7) 的激活，使核糖體40S 亞單位S6 蛋白不能磷酸化g7影響蛋白質(zhì)的合成； 另一方面通過抑制細胞周期蛋白(Cyclin ) D2，D3 和細胞周期依賴性激酶即cdk4， cdk6 的表達和Cyclin E- cdk2 復合物的激活使細胞停滯干GI 中晚期，不能繼續(xù)增殖。其直接作用靶點可能是一個與磷脂酞肌醇激酶具有同源序列的蛋白mammalian ' rOR (m TOR ) ，即西羅莫司和FKBP 復合物與m TOR 結(jié)合產(chǎn)物可阻斷H，- 2，U，- 15 或CD28/B7 共刺激途徑激活m TOR 所引發(fā)的免疫反應，從而發(fā)揮強大的免疫抑制效
【藥代動力學】[4]
1. 吸收：西羅莫司在胃腸道吸收很少，口服生物利用度約為15%，藥物在體內(nèi)吸收迅速瓜四為1.42±1.20 h。在一項1期藥代動力學臨床研究中，對腎移植患者( n=40)采用西羅莫司遞增劑量給藥，觀測到本品血谷濃度（平均5.1μg/L -101μg/L）與AUC呈線性相關(guān)，這個結(jié)果表明，西羅莫司的血谷濃度值可作為評估藥物生物利用度的有效指標。該實驗的劑量范圍為0.5mg/m2- 6.5 mg/m2，ql2h，相應的平均血藥峰濃度范圍為10μg/L -210μg/L。
2. 分布：西羅莫司廣泛分布于各組織中，在穩(wěn)定的腎移牛A者體內(nèi)，其表觀分布容積大且個體差異明顯，范圍為5.6 L/kg- I6.7L/kg，口月及后的平均分布容積為12±4.6 L// kg。在全血與血漿的分配比率大且存在個體差異，在穩(wěn)定的腎移植者中，平均血漿侄血的比率為36±17.9 %。西羅莫司主要與紅細胞結(jié)合，結(jié)合率95%，其余分布為：血漿3%，淋巴細胞1%，粒細胞1%。在血漿中，西羅莫司與血漿蛋白廣泛結(jié)合，結(jié)合率為92%，其中主要為血清蛋白、酸性糖蛋白和脂蛋白。西羅莫司在體內(nèi)的分布受體重和體表面積的影響。
3. 代謝：西羅莫司在肝臟經(jīng)O-脫甲基和美圣化作用被廣泛代謝，細胞色素P450-3A4 是其主要代謝酶。在人體內(nèi)已分離出7 種代謝物，其免疫抑制活性不到母藥的10%。
4. 消除：其代謝物主要經(jīng)膽汁由糞便排泄，僅2.2%藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎消除。口服清除率存在較大的個體間差異，在腎移植者中平均口服清除率為208±95 mL/h/kg，半衰期為57h-63h。本品在兒童群體中的藥代動力學研究報道較少，其清除率要高于成年。男性西羅莫司口服清除率雖然比女性慢，分別為72.3h 和61.3h，但無須調(diào)整劑量。
【藥物相互作用】[4]
1. CYP3A4 代謝的抑制劑可降低西羅莫司的代謝而升高其血藥濃度。主要有鈣離子通道拮抗劑維拉帕米；抗真菌藥，如氟康哇、克霉嘩；大環(huán)內(nèi)酚類抗生素，如紅霉素；胃腸動力藥，如西沙必利、甲氧氯普胺；其他還有浪隱亭、西咪替丁、達那哇等。CYP3A4 代謝的誘導劑可促進西羅莫司的代謝而降低其血藥濃度，如抗癲癰藥物卡馬西平、苯巴比妥等pz與CSA聯(lián)用時，基于CSA對西羅莫司的藥代動力學影響，在CSA服后4h 再用。此外，當CSA的劑量明顯減少或停藥時，宜根據(jù)西羅莫司血藥濃度調(diào)整劑量。
2. 西羅莫司口服液應用水和桔子汁稀釋兌服。因西羅莫司與葡萄袖汁有代謝性相互作用，故不可用葡萄袖汁稀釋兌服。
【不良反應】[4]
本品的不良反應主要包括以下三個方面：
1）歐洲多中心西羅莫司臨床研究發(fā)現(xiàn)，本品組與對照組高膽固醇血癥的發(fā)生率分別為44%和14%。而本品與對照組高甘油三酷血癥的發(fā)生率分別為51%和12%沮在藥物濃度較高（>30μg/L）時高脂血癥較為明顯，隨著藥物劑量和血藥濃度的降低，高脂血癥可明顯改善。
2）骨髓抑制： 服用本品后可出現(xiàn)血小板和白細胞計數(shù)減少，血紅蛋白水平降低等骨髓抑制等表現(xiàn)，但這種變化具有劑量依賴性，減量或停藥后?？苫謴驼?，其機制尚不明確，可能與抑制某些生長因子受體的信號傳遞有關(guān)。
3）肝臟損害： 應用本品后可出現(xiàn)肝功能損害，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，
除此之外，口服小劑量本品lmg/d-2mg/ d即可引起頭痛、多發(fā)性關(guān)節(jié)痛、輕度胃炎、腹瀉和座瘡等不良反應。和其他免疫抑制劑一樣，本品也可引起免疫抑制過度，導致感染和腫瘤的發(fā)生。但與CSA和FK506 相比，木品的優(yōu)點是沒有腎毒性和神經(jīng)毒性。
【注意事項】[4]
1.有肝病、感染、高血脂癥或其他嚴重及慢性疾病者慎服。
2.西羅莫司對胎兒有無不良影響尚不清楚，孕婦服用需遵醫(yī)囑。
3.小于13 歲的兒童禁服。
【制備】[3]
一種制備免疫抑制劑西羅莫 司的方法，包括以下步驟：
1）用體積百分濃度為80～95％的極性溶液對西羅莫司發(fā)酵液分離所得的菌絲體 進行浸泡，然后再對浸泡液進行固液分離得到西羅莫司浸提液；
2）再將此西羅莫司浸提液用水稀釋至極性溶液體積百分濃度為25％～40％，然后 將稀釋后的浸提液通過大孔脫色樹脂柱進行脫色處理，得西羅莫司脫色液；
3）將西羅莫司脫色液導入大孔吸附樹脂柱進行吸附，然后用極性溶劑與水的混合 溶液對大孔吸附樹脂柱進行梯度解吸，得到西羅莫司一次解吸液；
4）濃縮一次解吸液，并用乙酸乙酯或者乙酸丁酯萃取，然后分液并濃縮乙酸乙酯 相或者乙酸丁酯相，得到西羅莫司粗提物；
5）將西羅莫司粗提物用極性溶劑溶解，注入納米聚合物微球?qū)游鲋?/p>
6）使用極性溶劑與水的混合液對納米聚合物微球?qū)游鲋M行梯度解吸，并分段收 集他西羅莫司解吸液，將反式西羅莫司與順式西羅莫司合計濃度大于98.5％的西羅莫司解 吸液合并，得西羅莫司二次解吸液；
7）將上述二次解吸液濃縮并加入有機溶劑結(jié)晶，然后固液分離干燥后即得到西羅 莫司精粉。
【主要參考資料】
[1] 楊燦, 劉寶山. 新型高效多活性低毒免疫抑制劑——西羅莫司研究新進展[J]. 海峽藥學, 2003, 15(5): 1-4.
[2] 程元榮. 新型強效免疫抑制劑西羅莫司 (Sirolimus) 的作用機理, 藥物代謝和臨床[J]. 四川生理科學雜志, 2000, 22(4): 8-9.
[3] 聞建華；聞銘遠；傅紅. 一種制備免疫抑制劑西羅莫司的方法. CN201611244883.6，申請日2016-12-29
[4] 朱曼, 郭代紅. 新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑-西羅莫司[J]. 中國藥物應用與監(jiān)測, 2005 (6): 26-28.