雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，TOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，先后在酵母和哺乳動物中被發(fā)現(xiàn)，被統(tǒng)稱為mTOR。mTOR包括mTORC1和mTORC2，前者對雷帕霉素敏感，經磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/mTOR、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/AKT/mTOR、AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/mTOR、mTOR/核轉錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）等信號通路參與細胞生長、增殖、凋亡、能量代謝和自噬的調節(jié)，后者對雷帕霉素不敏感，主要調節(jié)細胞骨架重組和細胞存活。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路可促進腸道炎癥反應，與炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）發(fā)病機制息息相關，例如參與免疫細胞分化、自噬和組織恢復的調節(jié)，并且研究表明IBD患者的腸黏膜組織中mTOR信號通路上調。雷帕霉素作為mTOR抑制劑，可通過阻斷mTOR信號通路治療相關疾病。

一、雷帕霉素的作用機制

雷帕霉素作為一種大環(huán)內酯類藥物，最初是從Streptomyces hygroscopicus代謝物中分離出來的，主要作為抗真菌藥物使用。后來發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制、抗腫瘤、神經保護、神經再生和延長壽命等作用。如下圖所示，雷帕霉素可通過與胞內受體FK506結合蛋白12（FK506 binding protein 12 kDa，F(xiàn)KBP12）結合形成FKBP12-雷帕霉素復合體，再與mTOR的FRB結構域結合從而抑制其下游靶蛋白反應，如抑制NF-κB通路、激活自噬相關蛋白、影響脂質和蛋白合成以及糖酵解等。

雷帕霉素-FKBP12復合體阻斷mTOR信號通路機制圖（繪制于BioRender.com）

二、雷帕霉素在臨床中的應用

1．器官移植：1999年美國食品藥品管理局批準將雷帕霉素作為免疫抑制劑用于腎移植抗排異治療。此后，雷帕霉素或其衍生物也應用于心臟、肝臟、肺、胰腺等器官移植受者，能有效抑制排斥反應。研究發(fā)現(xiàn)，把器官移植的免疫抑制方案從經典藥物尤其是鈣調磷酸酶抑制劑改為mTOR抑制劑，可顯著降低新發(fā)惡性腫瘤和既往惡性腫瘤復發(fā)的發(fā)生率。

2．腫瘤：癌細胞增殖所需的營養(yǎng)及能量要求極高，mTOR通路在細胞增殖以及能力代謝過程中發(fā)揮重要作用，且較多癌癥患者中的mTORC1的激活增加，使得mTOR抑制劑治療癌癥成為可能。研究表明，雷帕霉素衍生物如替西羅莫司和依維莫司已在臨床上用于治療晚期腎細胞癌，依維莫司還用于治療胰腺神經內分泌腫瘤和晚期乳腺癌。此外，還有許多臨床試驗在評估雷帕霉素衍生物治療其他癌癥?？偟膩碚f，雷帕霉素衍生物抗癌效果主要體現(xiàn)在實體瘤方面。

3．自身免疫性疾?。鹤陨砻庖咝约膊∈怯蛇z傳易感性和環(huán)境因素導致機體產生自身抗原和抗體，造成慢性炎癥、組織破壞和器官損傷的一種系統(tǒng)性疾病。mTOR在免疫反應中有重要作用，參與多種免疫細胞的功能調節(jié)，因此有可能成為治療自身免疫性疾病的靶標之一。既往研究表明，雷帕霉素及其衍生物對多種自身免疫性疾病在臨床試驗中顯示出治療效果，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、多內分泌病腸病X連鎖綜合征等。一項單臂、開放標簽1/2期臨床試驗結果顯示，雷帕霉素可減輕SLE疾病活動程度，SLE疾病活動指數從入組時的10.2分下降到治療12個月后的4.8分，大不列顛群島狼瘡評估組指數從入組時的28.4分下降到治療12個月后的17.4分，并且控制疾病活動所需的潑尼松龍劑量從23.7 mg降至7.2 mg。另外，雷帕霉素或其衍生物在自身免疫性干眼病、自身免疫性淚腺炎、重癥肌無力等疾病的動物模型中也顯示出治療效果。