介紹

雷替曲塞，化學(xué)名為N?[5?[N?甲基?N?(2?甲基?4?氧代?3,4?二氫喹唑啉?6?甲基)氨基]噻吩?2?甲?；鵠?L?谷氨酸，用于治療結(jié)腸、直腸癌等。

雷替曲塞

應(yīng)用

雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，目前作為新型水溶性胸苷酸合成酶抑制劑，能夠通過抑制胸苷酸合成酶導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞死亡。它與5?氟尿嘧啶比較較，具有更強的選擇性，在晚期結(jié)腸直腸癌的治療中可以代替氟尿嘧啶，已經(jīng)成為治療晚期結(jié)腸直腸癌的一線藥物。

合成

雷替曲塞的普遍合成路線為：以5?硝基?2?噻吩甲酸為起始原料，經(jīng)過酯化、硝基還原后與乙酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，再與硫酸二甲酯在甲醇鈉作用下發(fā)生甲基化反應(yīng)，在鹽酸中脫保護后再發(fā)生酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)所得化合物在堿性條件下與6?溴甲基?3,4?二氫?2?甲基喹唑啉?4?酮進(jìn)行縮合、水解、酰氯化，再與L?谷氨酸二乙酯發(fā)生取代反應(yīng)，得到如下物質(zhì)，結(jié)構(gòu)式為式2，其堿解酸析后得到雷替曲塞。主要分為三步[1]，具體步驟如下：

步驟s1、將2.00gN?[5?[N?甲基?N?(2?甲基?4?氧代?3,4?二氫喹唑啉?6?甲基)氨基]噻吩?2?甲?；鵠?L?谷氨酸二乙酯加入20.04g純化水?dāng)嚢杞禍刂?5℃，緩慢滴加氫氧化鈉水溶液，其中氫氧化鈉水溶液是將0.2g氫氧化鈉溶于5.0g純化水中。滴完保持15℃反應(yīng)1小時，反應(yīng)液用20.00g二氯甲烷萃取，水相用L?酒石酸調(diào)節(jié)pH至2?3的范圍內(nèi)，降溫至5℃，析晶10min，抽濾，得雷替曲塞初品1.75g。

步驟s2、將1.75g雷替曲塞初品用6.09g丙酮升溫至45℃溶清，降溫至15℃，攪拌析晶2h，抽濾，35℃真空干燥得1.62g雷替曲塞粗品。

步驟s3、將1.62g雷替曲塞粗品用64.8g四氫呋喃升溫至35℃溶清，趁熱過濾，將濾液降溫至5℃，緩慢滴加324.0g純化水，滴完保持5℃析晶2h，抽濾，純化水洗滌，35℃真空干燥得1.46g雷替曲塞成品。雷替曲塞成品的HPLC檢測圖譜如圖1所示。摩爾收率82％。HPLC(其檢測方法參見國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn))純度99.91％，熾灼殘渣0.002％。

參考文獻(xiàn)

[1]奚紅亮,吳蒙,孟電力,等. 一種雷替曲塞的制備方法[P]. 江蘇?。篊N202311791973.7,2024-04-19.