背景及概述[1][2]
順苯磺酸阿曲庫(kù)銨是新型芐異喹啉類中效非去極化肌松藥，是阿曲庫(kù)銨10種同分異構(gòu)體的一種，具有與阿曲庫(kù)銨相似的肌松效應(yīng)、代謝過(guò)程和維庫(kù)溴銨的優(yōu)點(diǎn)。順苯磺阿曲庫(kù)銨是苯磺酸阿曲庫(kù)銨單一異構(gòu)體，具有與苯磺酸阿曲庫(kù)銨相似的肌松效應(yīng)和代謝方式，但其肌松作用強(qiáng)度約為阿曲庫(kù)銨的3倍，且不釋放組胺，心血管反應(yīng)小，是較為理想的中時(shí)效非去極化肌松藥。
用途[3]
順苯磺酸阿曲庫(kù)銨系對(duì)稱的雙季銨酯，為中短效筒箭毒類非去極化肌松劑?？赏ㄟ^(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與膽堿能受體結(jié)合而起作用，可被新斯的明等抗膽堿酯酶藥所逆轉(zhuǎn)。起效迅速，肌松效果好。其可適用于各種外科手術(shù)麻醉的骨骼肌松弛，便于控制呼吸，尤其適用于氣管插管、剖宮產(chǎn)時(shí)維持肌肉松弛，還可持續(xù)輸注，以維持長(zhǎng)時(shí)間神經(jīng)肌肉阻滯。
不良反應(yīng)[4]
1.大劑量快速靜脈注射，可引起低血壓、心動(dòng)過(guò)速以及支氣管痙攣。
2.某些過(guò)敏體質(zhì)的病人可能有組胺釋放，引起一過(guò)性皮膚潮紅。
藥物相互作用[4]
1.本品不宜與硫噴妥鈉等堿性藥物混合應(yīng)用。
2.阿曲庫(kù)銨的肌松效應(yīng)可被膽堿酯酶抑制藥新斯的明拮抗。
3.本品與吸入麻醉藥、氨基糖苷類及多肽類抗生素合用，可增強(qiáng)其肌松作用。
制備[1-2]
方法1：R-四氫罌粟堿與1，5-戊二醇二丙烯酸酯經(jīng)麥克爾加成反應(yīng)制得(1R-順，1'R-順)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亞甲基)二(1，2，3，4，四氫-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜蘆基異喹啉(4)；4與苯磺酸甲酯經(jīng)N，N'-雙甲基化反應(yīng)立體選擇性地合成了順苯磺酸阿曲庫(kù)銨［(1R-trans，1'R-trans)-5］，收率67%，含量99%。
步驟1)：4的合成
在反應(yīng)瓶中加入349.2g(143mmol)的甲苯(140mL)溶液，攪拌下依次加入210.8g(51mmol)的甲苯(50mL)溶液和乙酸3.5mL(61mmol)，于70℃反應(yīng)6h；減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠—024—合成化學(xué)Vol.22，2014柱層析(洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶3)純化得黃色油狀液體441.4g，收率90%；
步驟2)：順苯磺酸阿曲庫(kù)銨的合成
在反應(yīng)瓶中依次加入425.2g(28mmol)和乙腈100mL，攪拌使其溶解；于－40℃逐滴加入苯磺酸甲酯15.2mL(112mmol)，滴畢，反應(yīng)72h(TLC檢測(cè))［9－10］，其中(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/29/1。蒸干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［梯度洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=5∶1→V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1(含0.05%苯磺酸)］梯度洗脫，洗脫液蒸干后用二氯甲烷300mL溶解，依次用水(50mL)和10%氯化鈉溶液(50mL)洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體順苯磺酸阿曲庫(kù)銨23.3g，收率67%，含量99%
方法2：一種制備順苯磺阿曲庫(kù)銨的方法，具體地，其包括以下步驟：
(1)將四氫罌粟堿鹽酸鹽溶于水中，用NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得產(chǎn)物1；
(2)將所述產(chǎn)物1溶于甲醇中，加入N?乙酰?L?亮氨酸回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后加入乙醚，放置析晶，過(guò)濾，濃縮濾液至干得到白色固體產(chǎn)物2；
(3)將所述產(chǎn)物2溶于水中，用NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯層，減壓蒸除溶劑得黃色油狀的產(chǎn)物3；
(4)將所述產(chǎn)物3與丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，攪拌升溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加甲苯攪拌并濃縮，濃縮物過(guò)硅膠柱，洗脫，收集點(diǎn)的洗脫液，濃縮得淺黃色油狀產(chǎn)物4；
(5)向所述產(chǎn)物4中加入苯磺酸甲酯，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)液加入甲苯和水，攪拌10分鐘，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分取水層，甲苯層用水洗滌，合并水層，水層用甲苯洗滌，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶劑后攪拌下滴加至無(wú)水乙醚中，析出固體，過(guò)濾，無(wú)水乙醚洗滌，真空干燥，得白色固體產(chǎn)物5；以及
(6)對(duì)所述產(chǎn)物5進(jìn)行硅膠柱層析，收集所需產(chǎn)物點(diǎn)洗脫液，蒸去溶劑，加適量水溶解，用苯磺酸調(diào)節(jié)pH為3.5，凍干，得白色固體的順苯磺阿曲庫(kù)銨。
主要參考資料
[1] CN201210446799.8注射用順苯磺阿曲庫(kù)銨
[2] 順苯磺酸阿曲庫(kù)銨的合成工藝改進(jìn)
[3] 實(shí)用藥物手冊(cè)
[4] 新編臨床藥物學(xué)