索馬魯肽（Semaglutide）由諾和諾德研發(fā)，最初被設(shè)計(jì)為一種強(qiáng)有力的、持久的皮下注射類抗糖尿病藥物，其用藥頻率為每周一次，以提高便利性。索馬魯肽于2017年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽之后，全球第七個(gè)獲批的GLP-1RA。

作為諾和諾德的第二款GLP-1RA藥物，索馬魯肽的研發(fā)策略借鑒了公司第一款GLP-1RA藥物利拉魯肽，在內(nèi)源GLP-1的序列結(jié)構(gòu)上進(jìn)行改變，并通過在肽鏈骨架上修飾脂肪酸側(cè)鏈與人白蛋白結(jié)合來延長(zhǎng)血漿半衰期。

開發(fā)口服制劑

2019年9月，全球首個(gè)非注射型GLP-1RA藥物口服索馬魯肽片獲FDA批準(zhǔn)上市，每日早餐前半小時(shí)空腹服用一次，用于結(jié)合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，以改善Ⅱ型糖尿病成人患者的血糖控制。索馬魯肽口服制劑的出現(xiàn)改變了GLP-1RA藥物的給藥方式，它減少糖尿病人給藥的創(chuàng)傷，提高了用藥依從性和便利性。

索馬魯肽從皮下注射制劑到口服制劑，遠(yuǎn)比想象中困難。胃腸道中豐富的蛋白酶，會(huì)迅速水解多肽，且多肽藥物分子量大，滲透性低，吸收困難，因此口服給藥難度極大，此前已上市的GLP-1RA藥物用藥方式多數(shù)為皮下注射。但是從方便病人服藥的角度來說，口服給藥是一種相當(dāng)理想的遞送方法。通?？诜幬餅樾》肿?，需要具有一定的疏水性。對(duì)于GLP-1RA來說，一種方法是開發(fā)激活GLP-1受體的小分子激動(dòng)劑，但小分子激動(dòng)劑的效力不足、與GLP-1R結(jié)合缺乏特異性以及半衰期不理想。另一種策略是使用吸收增強(qiáng)劑。由Emisphere公司開發(fā)的N-[8-（2-羥基苯甲酰基）氨基]辛酸鹽（SNAC）是一種公認(rèn)安全的小分子吸收促進(jìn)劑，可以協(xié)助口服遞送藥物。SNAC在藥學(xué)領(lǐng)域并不活躍，主要用做食品補(bǔ)充劑、維生素和膳食成分。SNAC已經(jīng)之前也用于和肝素、伊班膦酸鹽和維生素B12共同配制以增加藥物的吸收。

索馬魯肽作的口服制劑就是和SNAC一起構(gòu)成的配方。肽類藥物主要在腸道中被吸收而口服索馬魯肽改變了肽的吸收部位，使其在胃部被吸收，而不是在腸道中。在吸收的過程中，SNAC在胃部的溶解能夠局部升高胃的pH值，進(jìn)而提高索馬魯肽的溶解度，且將胃中酸性環(huán)境改變?yōu)橹行原h(huán)境，使肽酶失活，避免索馬魯肽被胃中的肽酶降解。實(shí)驗(yàn)表明，SNAC的親脂性使其能夠嵌入到細(xì)胞膜上，幫助索馬魯肽被細(xì)胞快速吸收。