重磅炸彈
索馬魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽之后，全球第七個(gè)獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑。同時(shí)，也是被譽(yù)為史上的降糖藥。
GLP-1學(xué)名胰高血糖素樣肽-1，是一種由回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腦腸肽。當(dāng)GLP-1與GLP-1受體結(jié)合時(shí)，可刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的釋放，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降糖的作用。
在這一過程中，涉及另一個(gè)重要的化學(xué)物質(zhì)，即二肽基酶-4，俗稱DPP-4。DPP-4的主要作用是降解體內(nèi)的GLP-1，使GLP-1的含量在體內(nèi)保持平衡。
研究發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病患者普遍存在GLP-1分泌不足的現(xiàn)象，而原已不足的GLP-1在DPP-4的降解作用下，進(jìn)一步減弱了降糖功能，導(dǎo)致患者血糖處于較高的水平。
因此，降糖的思路主要包括兩種：一是研制DPP-4抑制劑，令DPP-4失活；二是研制GLP-1的生物類似物，彌補(bǔ)GLP-1的不足。
圖1：GLP-1與DPP-4降糖機(jī)制
DPP-4抑制劑的代表藥物為列汀類藥物，目前在國內(nèi)上市的包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀等。列汀類在價(jià)格上明顯低于GLP-1激動(dòng)劑，使用便利，不具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)與胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐等），在老年II型糖尿病患者人群用藥中具有優(yōu)勢。其劣勢在于降糖作用中庸，且在胃排空、抑制食欲等方面不起作用。
表2：GLP-1與DPP-4降糖對比：
2017年12月5日，諾和諾德宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ozempic（索馬魯肽注射液）用于輔助飲食控制和運(yùn)動(dòng)以改善II型糖尿病患者的血糖控制。
在索馬魯肽上市前三個(gè)月，2017年9月12日，第53屆歐洲糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)發(fā)布重大利好，II型糖尿病患者接受每周一次索馬魯肽注射治療后的降糖和減重效果明顯優(yōu)于安慰劑、西格列汀、甘精胰島素U100或緩釋艾塞那肽。該證據(jù)直接推動(dòng)索馬魯肽的獲批上市。
在與禮來的度拉糖肽的頭對頭試驗(yàn)中，索馬魯肽在降糖和減重兩項(xiàng)指標(biāo)中雙雙勝出。在不良反應(yīng)方面，索馬魯肽僅存在中度的惡心和嘔吐，且該不良反應(yīng)是一過性的。自此，索馬魯肽被寄予為GLP-1市場的新霸主，王者之風(fēng)一覽無遺。
圖 2 II型糖尿病治療路徑
口服索馬魯肽
憑借顯著的療效與一過性的不良反應(yīng)，索馬魯肽迅速從競爭激烈的GLP-1市場中脫穎而出，上市年便為諾和諾德貢獻(xiàn)了2.85億美元營業(yè)收入。
在需要終生服藥的II型糖尿病患者中，有一部分患者早已厭倦了注射給藥，渴望依從性更高的口服給藥。
但是多肽類因?yàn)榇x穩(wěn)定性與吸收效率過低等問題使之無法推出口服劑型。在需求與供給的矛盾沖突下，諾和諾德引入Emisphere公司，后者曾經(jīng)開發(fā)了一款帶有羧基的脂溶性分子，混合與蛋白多肽藥物，可以加強(qiáng)小腸壁的吸收功能。
正是在該脂溶性分子的作用下，小腸壁的吸收功能大幅提升，使口服索馬魯肽成為現(xiàn)實(shí)。
值得注意的是，小腸壁通透性的提升是無差別的，在小腸壁開放的期間不得有食物的留存，否則會(huì)有安全隱患。這也是索馬魯肽口服前必須空腹6小時(shí)，服用后禁食半小時(shí)的原因。
在兩家公司的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合下，2019年9月20日，口服索馬魯肽獲FDA批準(zhǔn)上市，用于飲食、運(yùn)動(dòng)結(jié)合用于改善 II 型糖尿病患者的血糖控制。
盡管索馬魯肽口服吸收率僅為0.5%～1%，這已經(jīng)是多肽和蛋白藥物口服制劑中吸收率更高的產(chǎn)品了。在不考慮劑量的條件下，口服劑型的依從性將遠(yuǎn)勝于注射劑，全球糖尿病患者對口服索馬魯肽充滿了期待。
未來，索馬魯肽將包含兩條創(chuàng)新路徑：
一方面，可以進(jìn)一步研發(fā)更加有效的口服劑型，提升口服吸收率；
另一方面，研制更加長效的注射劑，如兩周一針且血藥濃度平穩(wěn)的注射劑，延長多肽藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。
目前，我們無法預(yù)知索馬魯肽未來的發(fā)展方向。但是，我們可以確定的是，隨著索馬魯肽在華上市時(shí)間的逼近，II型糖尿病患者將喜提對抗疾病的一大利器，更便捷、更長效、更安全地控制糖尿病，享受低糖生活。
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