背景及概述^[1]

索瑪魯肽（semaglutide）是由丹麥諾和諾德公司(NovoNordisk)開(kāi)發(fā)的新一代GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類似物，分子式為C187H291N45O59，分子量為4113.58，CAS號(hào)為910463-68-2。索瑪魯肽是基于利拉魯肽基本結(jié)構(gòu)而開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效劑型，其治療2型糖尿病的效果更好。

諾和諾德已完成索瑪魯肽注射劑的6個(gè)PhaseIIIa研究，并已于2016年12月5日向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交了索瑪魯肽每周一次注射劑的新藥注冊(cè)申請(qǐng)，也向歐洲藥品管理局（EMA）提交了一份市場(chǎng)營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)（MAA）。另一方面，索瑪魯肽每日一次的口服制劑目前處于臨床三期。

市場(chǎng)預(yù)測(cè)^[1]

索瑪魯肽皮下注射劑將于2017年12月31日上市，EvaluatePharma公司對(duì)該產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售進(jìn)行了預(yù)測(cè)，索瑪魯肽注射劑于2022年在全球銷售額達(dá)到22.04億美元。

臨床研究^[1]

1)臨床二期研究顯示，索瑪魯肽口服制劑在降糖及減肥上有效2015年2月20日，諾和諾德宣布了索瑪魯肽（OG217SC）的PhaseⅡ試驗(yàn)結(jié)果。通過(guò)600名2型糖尿病患者為期26周的試驗(yàn)，口服索瑪魯肽2.5-40mg的5個(gè)不同劑量，26周后，相比平均7.9%的HbA1c基線，HbA1c降低了0.7%-1.9%。皮下注射1mg的索瑪魯肽顯著優(yōu)于安慰劑組，HbA1c降低更多(1.9%vs0.3%)。確定試驗(yàn)終點(diǎn)，所有口服劑量的索瑪魯肽組都優(yōu)于安慰劑組。

在降低體重方面，相比92kg的平均基線體重，皮下注射索瑪魯肽治療組降低了體重5.6kg，這與劑量口服索瑪魯肽的效果相當(dāng)。而安慰劑在減輕體重上只有1kg。索瑪魯肽有很好的安全性和耐受性，常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生在胃腸道，主要是惡心、嘔吐，癥狀隨時(shí)間消失。胃腸道不良反應(yīng)呈劑量依懶性，口服劑量的不良反應(yīng)率高于皮下注射組。不同治療組間的其它不良反應(yīng)沒(méi)有明顯差異。

2）索瑪魯肽口服制劑進(jìn)入三期臨床2015年8月26日，諾和諾德宣布了索瑪魯肽口服制劑的PhaseⅢa計(jì)劃，包括6個(gè)安全有效性試驗(yàn)和一個(gè)心血管安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，試驗(yàn)人群約有8000名2型糖尿患者。

而發(fā)起的個(gè)試驗(yàn)是與100mg西格列汀的對(duì)比試驗(yàn)，將調(diào)查每日口服一次3mg劑量、7mg劑量、14mg劑量索瑪魯肽的安全性和有效性。其它試驗(yàn)如安全有效性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，與恩格列凈的對(duì)比試驗(yàn)，單一治療試驗(yàn)，與利拉魯肽對(duì)比試驗(yàn)，對(duì)腎功能不全患者的試驗(yàn)，心血管方面的試驗(yàn)也于2016年發(fā)起，最早的試驗(yàn)結(jié)果將于2018年公布。

索瑪魯肽口服制劑預(yù)計(jì)于2019年12月31日上市，EvaluatePharma公司對(duì)諾和諾德的口服索瑪魯肽在全球的銷售進(jìn)行預(yù)測(cè)，2022年銷售為7.6億美元。

制備^[2]

采用固液相合成法制備索瑪魯肽。固相合成法制備直鏈肽Aib8，Arg34GLP-1(7-37)以及脂肪側(cè)鏈?；瘎?，在堿性條件下用合成的脂肪鏈酰化劑對(duì)直鏈肽Lys26進(jìn)行修飾，得到索瑪魯肽，并通過(guò)時(shí)間分辨熒光共振能量轉(zhuǎn)移免疫測(cè)定法對(duì)自制的樣品進(jìn)行生物活性測(cè)定。結(jié)果顯示兩個(gè)批次的樣品生物活性相當(dāng)，其EC50是利拉魯肽的1/2。該工藝原料價(jià)廉易得、收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] 索瑪魯肽臨床研究綜述

[2] 索瑪魯肽的制備