泰諾福韋是目前個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療HIV-1感染的核苷酸類似物，其重要性也已被世界衛(wèi)生組織承認(rèn)，并被推薦為一線抗病毒用藥。同時(shí)，由于泰諾福韋在抗病毒治療領(lǐng)域的突出效果，除了將其應(yīng)用于抗艾滋病治療外，其用于抗乙肝病毒治療的報(bào)道也不斷見諸國外醫(yī)學(xué)雜志。

生產(chǎn)工藝

在現(xiàn)在技術(shù)中，生產(chǎn)泰諾福韋的工藝是先制得兩個(gè)片段，然后合成兩個(gè)中間體，最終制得泰諾福韋，在片段一生產(chǎn)過程中常采用光氣或者碳酸二甲酯作為縮合試劑，但光氣屬高毒類，系窒息性毒氣，毒性比氯氣大10倍。而使用碳酸二甲酯反應(yīng)效果差，收率極低。在片段二生產(chǎn)過程中采用對(duì)甲苯磺酰氯作為離去基團(tuán)，由于對(duì)甲苯磺酰氯價(jià)格昂貴使得成本偏高，而在中間體2的生產(chǎn)過程中，使用易燃易爆的叔丁醇鋰帶來了生產(chǎn)上的安全隱患。

CN101279987A的工藝是采用腺嘌呤為原料，先制得兩個(gè)片段，然后合成兩個(gè)重要中間體，最終制得泰諾福韋。

所述制得片段一的反應(yīng)式如下：

所述制得片段二的反應(yīng)式如下：

所述制得中間體1的反應(yīng)式如下：

所述制得中間體2的反應(yīng)式如下：

其具體步驟如下：

制作片段一的工藝：在一定容量的反應(yīng)器中加入1，2-丙二醇、固體三關(guān)氣、二氯乙烷，在攪拌下加熱升溫至80-85℃回流反應(yīng)8小時(shí)，待反應(yīng)完畢，在80-85℃常壓蒸鎦然后改減壓蒸鎦，條件130℃，10mmHg，即可得到無色透明油狀物。

制作片段二的工藝：在一定容量的反應(yīng)器中加入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛和三乙胺在甲苯中及氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱升溫至90℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，后升溫至120℃回流2小時(shí)，反應(yīng)完畢冷卻至0℃，加入對(duì)甲苯磺酰氯然后在5℃下緩慢加入三乙胺，同時(shí)保持溫度10℃以下，加料完畢在室溫下攪拌過夜。過濾除去固體，用甲苯洗滌，洗滌液和濾液用水洗滌，靜置分層，棄去下層的水層，上層有機(jī)相在50℃脫溶即得到60-70％產(chǎn)率的片段二化合物，純度為85-95％。

制作中間體1的工藝：在一定容量的反應(yīng)器中加入腺嘌呤、氫氧化鈉、片段1、溶劑N，N-二甲基甲酰胺在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱升溫至130℃，攪拌反應(yīng)18-30小時(shí)，把所得的混合物冷卻到25℃，此時(shí)該中間體1會(huì)沉淀出來。

制作中間體2的工藝：在一定容量的反應(yīng)器中加入中間體1、氫氧化鈉水溶液、片段2保持溫度在32℃下攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，反應(yīng)完全后使混合物冷卻到25℃然后加入冰醋酸，所得混合物在80℃，29mmHg真空下真空濃縮，殘留物冷卻到50℃加入水，用水沖洗反應(yīng)物，溶液用二氯甲烷連續(xù)萃取12-48小時(shí)，其中在大約5小時(shí)和10小時(shí)的連續(xù)萃取后定期向水相中加入冰醋酸。待萃取完成，將合并的二氯甲烷在80℃真空下濃縮，得到粘稠的橙色油狀化合物即中間體2，產(chǎn)率為40-45％，純度60-65％。

制作泰諾福韋的生產(chǎn)工藝：在一定容量的反應(yīng)器加入溴代三甲基甲硅烷、中間體2、乙腈加熱升溫至60-75℃，攪拌下回流2-4小時(shí)，反應(yīng)完畢先在常壓下蒸鎦脫溶，然后在70℃真空(24-27mmHg)下蒸鎦除去揮發(fā)物。然后將反應(yīng)器冷卻到20℃，向殘留物中加入水(加水時(shí)會(huì)放熱故保持溫度50℃以下)。將混合物冷卻到20℃，在攪拌下用二氯甲烷洗滌大約30分鐘，分離出的水相通過1μm的筒式過濾器過濾，用水稀釋，加熱到35-50℃用氫氧化鈉水溶液調(diào)PH值到大約3.2，把溶液冷卻到大約0-10℃這期間會(huì)有沉淀物開始產(chǎn)生，在該溫度范圍內(nèi)緩慢攪拌至少3小時(shí)。然后過濾收集固體，依次用冷水和丙酮洗滌，得到粗的PMPA濕固體，純度97％，然后將PMPA濕固體進(jìn)行干燥純化即制得最終產(chǎn)品泰諾福韋。