雷公藤紅素（celastrol）是從雷公藤植物中提取的一種生物活性分子，已被證明具有抗炎特性。然而，其作用機(jī)制尚未完全闡明。在這里，我們發(fā)現(xiàn)celastrol通過使含有銅代謝MURR1結(jié)構(gòu)域(COMMD) 3和COMMD8 (COMMD3/8復(fù)合物)的蛋白質(zhì)復(fù)合物失效來抑制體液免疫反應(yīng)和自身免疫，COMMD8是趨化受體的信號(hào)適配器。

證明了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中COMMD3/8復(fù)合物的參與后，我們確定celastrol是一種共價(jià)結(jié)合并解離COMMD3/8復(fù)合物的化合物。雷公藤紅素抑制B細(xì)胞遷移，減少抗體反應(yīng)，并阻止關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，概括了COMMD3/8復(fù)合物的缺陷。在表達(dá)COMMD3/8復(fù)合物的celastrol耐突變體的小鼠中，celastrol的這些作用被消除。

這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了celastrol通過靶向COMMD3/8復(fù)合物發(fā)揮免疫抑制活性。我們的研究表明，COMMD3/8復(fù)合物在自身免疫性疾病中是一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，并指出celastrol是這種能力的主要藥理學(xué)候選。

在關(guān)節(jié)炎中靶向B細(xì)胞遷移：COMMD3和COMMD8是銅代謝含MURR1結(jié)構(gòu)域(COMMD)蛋白家族的成員，在誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)期間形成化學(xué)吸引劑介導(dǎo)的B細(xì)胞遷移所必需的異二聚體。通過篩選能夠破壞COMMD3/8復(fù)合物的分子的化合物文庫，Shirai等人發(fā)現(xiàn)中草藥celastrol是一種有效的COMMD3與COMMD8關(guān)聯(lián)的抑制劑。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中，在關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)開始治療，可以防止疾病進(jìn)展。當(dāng)COMMD3中的半胱氨酸170被丙氨酸取代時(shí)，雷公藤紅素破壞COMMD3/8復(fù)合物和抑制關(guān)節(jié)炎的能力就喪失了。這些發(fā)現(xiàn)揭示了celastrol抗關(guān)節(jié)炎活性的分子機(jī)制，并確定COMMD3/8復(fù)合物作為B細(xì)胞依賴性自身免疫性疾病的潛在藥物靶點(diǎn)。

參考:https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adc9324