雷公藤紅素 (Celastrol) 是來(lái)源于衛(wèi)矛科植物雷公藤 (TripterygiamWilfordilHook.f.)的天然木栓烷型五環(huán)三萜，具有抗炎、抗腫瘤、抗代謝性紊亂等多種藥理活性。雷公藤紅素作為具成藥潛力的明星分子近年來(lái)備受關(guān)注。課題組首先撰寫綜述系統(tǒng)整理了Celastrol在各種代謝性疾病和并發(fā)癥中的作用機(jī)制及其治療特性、局限性，并進(jìn)一步展望了針對(duì)Celastrol臨床應(yīng)用的潛在研究策略。Celastrol在細(xì)胞/動(dòng)物模型中均可改善代謝疾病的癥狀，尤其是肥胖和糖尿病，但是關(guān)鍵的藥理機(jī)制仍然不清楚，甚至有爭(zhēng)議。部分總結(jié)了Celastrol治療肥胖癥（圖1）和糖尿病（圖2）密切相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路。第二部分概述了CEL治療其他主要代謝性疾病相關(guān)的靶點(diǎn)和通路，包括動(dòng)脈粥樣硬化、膽汁淤積、骨質(zhì)疏松癥等，并首次匯總成表格和展示圖譜（圖3）。最后還總結(jié)了雷公藤紅素臨床應(yīng)用的局限性，并對(duì)其未來(lái)研究新策略進(jìn)行展望。
圖1：雷公藤紅素（CEL）治療肥胖癥的靶點(diǎn)和途徑。
圖2：雷公藤紅素（CEL）治療糖尿病的靶點(diǎn)和途徑。
圖3：CEL治療各種代謝性疾病和并發(fā)癥的作用部位和信號(hào)通路的總圖
在此基礎(chǔ)上，為了進(jìn)一步加深對(duì)Celastrol治療代謝疾病肥胖作用機(jī)制的理解，課題組隨后構(gòu)建肥胖小鼠模型，研究了Celastrol對(duì)其腸道微生物以及血清代謝組的影響（圖4）。首先在高脂飲食老鼠模型上再次確認(rèn)Celastrol的顯著效果和表型變化，并測(cè)定比較了一些典型和代謝相關(guān)的指標(biāo)，如脂質(zhì)代謝、血液葡萄糖穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞因子等。然后，課題組對(duì)糞便進(jìn)行了宏基因組測(cè)序以獲得Celasterol治療前后腸道微生物改變的高分辨率輪廓（圖5）。同時(shí)，通過(guò)LC - MS偽靶向代謝組學(xué)分析揭示celastrol治療前后糞便和血清代謝產(chǎn)物的差異（圖6）。最后，通過(guò)硅雙向中介分析，鑒定了介導(dǎo)表型增強(qiáng)和Celasterol相關(guān)腸道微生物變化的關(guān)鍵血清代謝物（圖7）。
圖4：血清代謝組介導(dǎo)Celastrol誘導(dǎo)的腸道微生物改變的抗肥胖作用
圖5：Celastrol可恢復(fù)HFD誘導(dǎo)的腸道失調(diào)
圖6：Celastrol可緩解HFD相關(guān)的代謝異常
圖7：雙向介導(dǎo)分析表明，Celastrol的抗肥胖作用由調(diào)節(jié)代謝物介導(dǎo)
此外，課題組還圍繞雷公藤紅素及其衍生物靶向抑制STAT3抗結(jié)直腸癌的作用與機(jī)制開展探索研究。首先合成了一系列雷公藤紅素衍生物，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞毒活性體外篩選，然后重點(diǎn)探討了活性衍生物4m對(duì)結(jié)直腸癌HCT-116細(xì)胞中STAT3以及上下游相關(guān)基因的作用，通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)凋亡與周期，發(fā)現(xiàn)4m能夠增加細(xì)胞凋亡率，阻滯細(xì)胞合成期的發(fā)生。SPR法測(cè)定其與人源STAT3重組蛋白的親和力，分子對(duì)接方法預(yù)測(cè)結(jié)合位點(diǎn)，并在患者來(lái)源的結(jié)直腸腫瘤類器官（Colorectal Cancer Organoid）模型中做進(jìn)一步抗癌活性驗(yàn)證（圖8），為其開發(fā)成潛在的抗癌藥提供依據(jù)。
圖8：雷公藤紅素衍生物靶向抑制STAT3抗結(jié)直腸癌的作用研究
綜上，課題組針對(duì)雷公藤紅素開展了一系列藥學(xué)相關(guān)研究，已發(fā)表SCI論文3篇，并正在申報(bào)相關(guān)專利，為基于雷公藤紅素及衍生物的新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。課題主要完成人：許少華副教授、許文副教授、范勇博士、徐偉教授、研究生陳海蘭、范若蘭等；合作單位包括中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院楊洪軍研究員、李賢煜副研究員以及南京市中醫(yī)院樊志敏主任醫(yī)師等；特別致謝湖州師范學(xué)院葛海霞教授、波士頓學(xué)院何巍燊以及中藥科大學(xué)盧帥副教授。
雷公藤紅素相關(guān)成果列表：
1. 2020年福建省自然科學(xué)基金—基于STAT3靶點(diǎn)抑制的雷公藤紅素衍生物抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活性評(píng)價(jià)與機(jī)制研究（編號(hào)：2020J05062）
2. 2019年福建省教育廳中青年教師教育科研項(xiàng)目—雷公藤紅素的生物轉(zhuǎn)化及其抗RA活性評(píng)價(jià)（編號(hào)：JAT190240）
3. Xu SH#, Fan RL#, Wang L#, et al. Synthesis and biological evaluation of celastrol derivatives as potent antitumor agents with STAT3 inhibition [J]. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2022, 37(1): 236-251. （IF=5.051, JCR Q1區(qū)）
4. Xu SH#, Lyu LW#, Zhu HC#, et al. Serum metabolome mediates the antiobesity effect of celastrol-induced gut microbial alterations [J]. Journal of Proteome Research. 2021, 20(10): 4840-4851. （IF=4.466, JCR Q1區(qū)）
5. Xu SH#, Feng YQ#, He WS, et al. Celastrol in metabolic diseases: Progress and application prospects [J]. Pharmacological Research, 2021, 167: 105572. （IF=7.658, JCR Q1區(qū)）
6. 陳海蘭,許少華,徐偉,沙玫.雷公藤紅素藥理活性與結(jié)構(gòu)修飾研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2020,39(12):722-732.