馬來酸氟吡汀(科達得龍)是普利瓦公司的子公司德國AWD公司研制的一種新型的非阿片類止痛藥，于1986年在德國上市用于治療術(shù)后疼痛、牙痛、傷口和燒傷痛，后重新上市用于治療退行性關(guān)節(jié)病、神經(jīng)和癌癥疼痛、偏頭痛、頭痛和痛經(jīng)，后在巴西上市。我國于2006年9月批準(zhǔn)德國AWD公司的馬來酸氟吡汀膠囊進口，商品名：科達得龍(Katadolon^@)。氟吡汀是一種新型的非阿片類止痛藥，其作用機制是一種選擇性神經(jīng)原鉀通道開放劑，具有止痛，肌肉松弛和神經(jīng)保護三重功效。^[1]

藥理作用^[2]

1、鎮(zhèn)痛作用

傳統(tǒng)止痛藥有以下幾類：環(huán)氧化酶抑制劑通過阻斷體內(nèi)環(huán)氧化酶（COX）的釋放，減輕患者疼痛，降低關(guān)節(jié)周圍炎癥；阿片類鎮(zhèn)痛藥可阻斷阿片樣受體，降低中樞神經(jīng)中痛覺感受，具有很強的生理依賴性。馬來酸氟吡汀作為新型中樞性非阿片類鎮(zhèn)痛與傳統(tǒng)止痛藥的作用機制不同，既不作用于中樞阿片樣受體，對環(huán)氧化酶系統(tǒng)的抑制作用也不強。有研究表明馬來酸氟吡汀的鎮(zhèn)痛強度（ED₅₀）弱于嗎啡，與哌替啶、可待因、非那西丁和對乙酰氨基酚(撲熱息痛)鎮(zhèn)痛強度相當(dāng)。在研究阿片受體親和性實驗中，發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用不受阿片受體調(diào)節(jié)，氟吡汀與u、κ受體基本沒有親和性。有研究發(fā)現(xiàn)氟吡汀在大鼠腦電圖里顯示的所有頻率帶都表現(xiàn)出劑量的依賴性，與地西泮、苯巴比妥不相同，這說明氟吡汀的中樞鎮(zhèn)痛機制與地西泮和苯巴比妥也不同。此外，氟吡汀還可以提高突觸傳遞的時程抑制，而突觸傳遞一直被認為聯(lián)系著學(xué)習(xí)和慢性疼痛。

2、肌肉松弛作用

Schwarz等人研究氟吡汀的肌肉松弛作用，采用烏拉坦-氯醛糖麻醉大鼠，記錄大鼠足底肌的反射和脛骨多突觸反射，發(fā)現(xiàn)無論是腹腔和鞘內(nèi)注射，氟吡汀都對脊髓多突觸屈肌反射呈劑量依賴性地抑制。Timmann等人研究正常人口服400mg氟吡汀，記錄H-反射、屈肌反射和后尿路動力圖，發(fā)現(xiàn)氟吡汀對H-反射的潛伏期或Hma/Mmax的比值幾乎沒有影響。

3、神經(jīng)保護作用

Muller將大鼠神經(jīng)細胞和NMDA受體共同培養(yǎng)，通過特征性DNA片段和Dutp-生物素粘性末端標(biāo)記技術(shù)，發(fā)現(xiàn)只有10%的大鼠神經(jīng)細胞繼續(xù)存活。但是預(yù)先用氟吡汀培養(yǎng)神經(jīng)細胞，發(fā)現(xiàn)氟吡汀可以保護神經(jīng)元，避免遭受NMDA受體或gp120的損害。用蛋白感染素共同培養(yǎng)PrP1o6-126片段和神經(jīng)細胞，不到10天，細胞活性降到32%，細胞內(nèi)谷胱甘肽的水平降低到30%，但是用氟吡汀培養(yǎng)神經(jīng)細胞后，細胞存活率大大提高，可能氟吡汀通過保護膜蛋白結(jié)構(gòu)，可以避免細胞膜上脂質(zhì)和膜蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)性氧損傷。

4、抗帕金森作用

因為氟吡汀對NMDA受體有拮抗作用，所以對左旋多巴(L-DOPA)具有輔助作用，因而用于研究其對帕金森病的治療過程。給予大鼠利血平使其肌肉僵硬從而不能運動，用氟吡汀治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟吡汀可降低肌肉僵硬的程度，增加大鼠翻轉(zhuǎn)運動不能的治療效果。用氟哌啶醇造帕金森疾病模型，表現(xiàn)為全身僵硬，單用或者與其他藥物合用氟吡汀后全身僵硬的癥狀有顯著的改善。

藥代動力學(xué)特征^[1]

吸收與分布

氟吡汀屬于三氨基吡啶類化合物，易與經(jīng)胃腸粘膜吸收，口服生物利用度為90%，直腸給藥為70%。氟吡汀還具有較大的表觀分布容積(Vd)，試驗研究發(fā)現(xiàn)：91例青年志愿者(18~35歲)，口服100mg氟吡汀后，Vd為154L/kg;年老者(66~83歲)為195L/kg；伴有腎疾患者為212 L/kg。氟吡汀與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合率為80~84%，當(dāng)口服、靜脈注射和直腸三種給藥，藥物的消除半衰期分別為6.5h、8.5h 和10.7h，氟吡汀直腸給藥后在女性體內(nèi)血漿消除半衰期明顯短于男性，腎功能不全患者和老年人體內(nèi)的清除率比正常人低。

代謝與清除

口服后的氟吡汀約75%經(jīng)肝臟代謝，在體內(nèi)主要有兩種代謝產(chǎn)物，第-種代謝產(chǎn)物是通過水解尿烷結(jié)構(gòu)(階段反應(yīng))和胺的乙?；?第二階段反應(yīng))形成的，代謝物為2-氨基-3-乙酰氨6-(4-氟)-苯甲氨基吡啶，此代謝物的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)于氟吡汀的25%；第二種代謝物是通過對P-氟苯甲基殘余物氧化分離(階段反應(yīng))，隨后從甘氨酸獲得的P-苯甲酸與之結(jié)合(第二階段反應(yīng))而得到的，此代謝物沒有生物活性。大部分進入體內(nèi)的69%藥物通過腎臟排出體外，其中包括28%乙?；x產(chǎn)物、27%的原型物質(zhì)、12%的P-氟馬來酸，剩余的代謝物質(zhì)和途徑暫無研究，只有少部分通過膽汁、糞便排泄。

合成方法^[1]

路線1

以2-氨基-3-硝基- 6-氯吡啶為原料，與對氟芐胺反應(yīng)得到2-氨基-3-硝基-6-(4-氟芐胺基)吡啶，然后氫化還原后，濾液經(jīng)氯甲酸乙酯進行?；磻?yīng)得到氟吡汀堿，在溶劑中與馬來酸成鹽得到馬來酸氟吡汀。

路線2

以2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶為起始原料，與對氟芐胺發(fā)生取代反應(yīng)生成2-氨基-3-硝基-6- (4-氟芐胺基)吡啶，然后經(jīng)加氫還原得到2, 3-二氨基-6- (4-氟芐胺基)吡啶，濾除催化劑后直接與氯甲酸乙酯發(fā)生?；梅镣。倥c馬來酸成鹽。

路線3

以2,3-二氨基吡啶為起始原料，與環(huán)己酮縮合反應(yīng)，在二氧化錳的存在下與對氟芐胺偶聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)還原生成2,3-二氨基-6-對氟芐胺基吡啶，與氯甲酸乙酯發(fā)生選擇性?；磻?yīng)生成氟吡汀鹽酸鹽，經(jīng)氨水中和后，再成馬來酸鹽。

參考文獻

[1] 陳寧. 馬來酸氟吡汀的合成[J]. 廣州化工, 2016(7), 44(13): 87-89.

[2] 呂曉敏. 馬來酸氟吡汀緩釋固體分散體口服經(jīng)時特征及藥效學(xué)研究[D]. 揚州大學(xué), 2017, 10-13.