背景及概述
氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星半水合物(levofl oxacin hemihydrate，1) 廣泛應(yīng)用于臨床已 30年，主要制劑為片劑和注射劑，它微溶于水、丙酮、乙醇和甲醇，極易溶于乙酸、DMSO、DMF、DMA 和乙腈[1] 。其有效成分左氧氟沙星 (2) 具有多種不同的晶型，其中無(wú)水的晶型有α、β和γ 3 種，而含有水的晶型結(jié)構(gòu)有 2 種，即一分子水的結(jié)晶物和半分子水的結(jié)晶物 1。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2 的藥用晶型為半水合物 1。
制備
多年來(lái)有效制備左氧氟沙星半水合物的方法較少。有專利指出無(wú)水物、一水合物和半水合物三者之間會(huì)隨著溶劑中水分含量、制備溫度和反應(yīng)時(shí)間的不同而相互轉(zhuǎn)化。文獻(xiàn)中描述 2 粗品用混合溶劑重結(jié)晶，混合溶劑由含水的乙醇和乙酸乙酯、或氨水和乙醇組成，但生成的產(chǎn)品是一水合物和左氧氟沙星半水合物的混合物。
文獻(xiàn)報(bào)道采用重結(jié)晶純化制備左氧氟沙星半水合物的方法，使用的溶劑是昂貴的高沸點(diǎn)的非質(zhì)子極性溶劑，如 DMSO、DMA、丙二醇單甲醚、乙腈和正丁醇，屬于毒性較大的第二類或第三類有機(jī)溶劑。由于其沸點(diǎn)高，即使通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的減壓干燥也難以使溶劑殘留量符合藥物的允許標(biāo)準(zhǔn)。有報(bào)道采用低沸點(diǎn)的混合有機(jī)溶劑體系純化制備左氧氟沙星半水合物的方法。由于 2 實(shí)際上是一個(gè)有機(jī)酸，并且具有多個(gè)極性官能團(tuán)，因此在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等這些溶劑中的溶解度很小，只能用大量有機(jī)溶劑溶解粗品，此法大大降低了工廠的設(shè)備利用率?？梢?jiàn)，尋找一種簡(jiǎn)便可靠、成本低廉而有質(zhì)量保證的工藝方法是目前生產(chǎn)左氧氟沙星半水合物的迫切任務(wù)。
硫酸鈉十結(jié)晶水合物 (Na2SO4 ·10H2O) 是一個(gè)無(wú)毒無(wú)味的白色結(jié)晶，在化學(xué)反應(yīng)范疇中屬于中性鹽類，惰性，不參與大多數(shù)的化學(xué)反應(yīng)。它在加熱過(guò)程中會(huì)逐步緩慢地失去十分子結(jié)晶水，在 32.4 ℃時(shí)十分子結(jié)晶水全部失去成為無(wú)水硫酸鈉。利用它的化學(xué)穩(wěn)定性、藥理安全性以及物理定量脫水特性，本研究將Na2SO4 ·10H2O作為制備左氧氟沙星半水合物的定量水分的來(lái)源。
本課題組發(fā)現(xiàn)了更方便和更可靠地制備左氧氟沙星半水合物的工藝方法 ( 圖 1)，即在甲醇或乙醇溶劑體系中，逐步緩慢加熱，促使Na2SO4 ·10H2O釋放出所含水分，從而可以保證專一性地生成所需的左氧氟沙星半水合物，而不被一水合物所污染。加熱分二階段：于 33 ～ 35 ℃保溫 1 h，再升溫至 65 ～ 70 ℃，保溫 2 h，經(jīng)純化可得到純度大于 99.8％的產(chǎn)品左氧氟沙星半水合物，收率為 95％。左氧氟沙星半水合物的水分經(jīng)卡爾費(fèi)休法和元素分析確證，晶型經(jīng) 粉末 X- 射線衍射分析，其特征值與文獻(xiàn)報(bào)道一致，質(zhì)量經(jīng)全檢符合企業(yè)自擬用于世界衛(wèi)生組織 (WHO) 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也符合美國(guó)藥典38 版 (USP38) 標(biāo)準(zhǔn)。
圖 1 1 的合成路線
實(shí)驗(yàn)部分
將無(wú)水乙醇 (1680.0 L) 和 2( 自制，99.6％，210.0 kg，581.4 mol) 依次加至反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢柘?，加?Na2SO4·10H2O( 溫州市化學(xué)用料廠，99.5％，63.0 kg，195.5 mol)。釜內(nèi)緩慢升溫至 33～35 ℃，保溫 1 h，再升溫至 65～70 ℃，保溫 2 h。降溫至 55～60 ℃，過(guò)濾，濾除硫酸鈉固體。濾液于 78～80 ℃常壓濃縮至 630 ～ 735 L。生成的漿狀物控溫至 10～15 ℃，繼續(xù)攪拌析晶 3 h，離心、甩干，濾餅用冰冷無(wú)水乙醇 (210 L) 淋洗、甩干。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，濾餅于 30 ～ 35 ℃減壓干燥得淡黃色固體 1(204.4 kg，95％ )，純度 99.94％。
參考文獻(xiàn)
[1] MORRISSEY I, HOSHINO K, SATO K, et al．Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers [J]．Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(8): 1775-1784．