背景及概述[1]
3-氨基-4-氟苯硼酸是一種有機(jī)中間體，可由鄰氟硝基苯為原料，先溴代得到2-氟-5-溴硝基苯，然后還原硝基得到2-氟-5-溴苯胺，最后與四羥基二硼反應(yīng)得到3-氨基-4-氟苯硼酸。
制備[1-2]
報(bào)道一、
步溴代：原料鄰氟硝基苯（367g,2.6mol）與濃硫酸(3057g)攪拌均勻，分批加 入N-溴丁二酰亞胺(463g，2.6mol)。升溫至70oC反應(yīng)。氣相中控反應(yīng)完成。將反應(yīng)液降溫至 室溫，然后倒入冰中，用乙酸乙酯200ml將產(chǎn)品2-氟-5-溴硝基苯萃取出來，蒸干得棕色固體 粗品。將粗品用石油醚重結(jié)晶，測GC為98%，干燥得純品198.7g，收率35.0%；
第二步還原：將98%的2-氟-5-溴硝基苯（211g，0.96mol）和鐵粉（212g，3.8mol）混 合，加入1200ml乙醇，室溫下滴入冰乙酸（456g，7.6mol）。將反應(yīng)液用油浴控制60oC反應(yīng)，取 反應(yīng)液用氣相中控反應(yīng)完成。將反應(yīng)液用布氏漏斗墊硅藻土抽濾，濾液蒸干，用乙酸乙酯和 正庚烷（體積比1:4）過柱純化，蒸干得純品122.5g，GC為98%，收率62.5%；
第三步偶聯(lián)：將2-氟-5-溴苯胺（122.5g，0.645mol）、四羥基二硼（87.1g， 0.97mol）、NiCl2（dppp）（14g， 0.0258mol）、三苯基膦（13.53g， 0.0516mol）、二異丙基乙基 胺（290g，2.25mol）、乙醇2.25L置于單口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱60oC，攪拌反應(yīng)6小時(shí)。攪拌 反應(yīng)至完全。將反應(yīng)液用布氏漏斗將催化劑過濾掉，濾液蒸干。把粗品溶于3N鹽酸（300ml） 中，用乙酸乙酯50ml萃取4次。用碳酸氫鈉將pH值調(diào)至5，有大量固體析出，用乙酸乙酯將產(chǎn) 品萃取出來，蒸干。將所得粗品溶于10%氫氧化鈉250ml中，用乙酸乙酯萃取4次。用2N鹽酸將 pH值調(diào)為5。用乙酸乙酯將產(chǎn)品萃出，真空干燥，得3-氨基-4-氟苯硼酸36.0g，收率36%，測 HPLC為99.4%，1H NMR結(jié)構(gòu)符合。3-氨基-4-氟苯硼酸1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,D2O) δ ppm: 7.19 (1H, d,J=9.6), 6.96 (2H, q,J=5.2)，3.15（2H,s）。
報(bào)道二、
步硼化：將鎂屑14.59g（1.05eq）和50mlTHF加入到1000ml四口燒瓶中，通氮?dú)?。將溶有原料對氟溴?00g（1.0eq）的THF溶液向瓶中滴加十分之一，50℃引發(fā)反應(yīng)，滴加完畢后加熱回流2小時(shí)。在-5oC下將格氏試劑滴加到硼酸三甲酯65.31g（1.1eq）中。滴完后攪拌3小時(shí)。在0℃下用濃度2M/L的HCl調(diào)節(jié)pH=4-5,攪拌0.5h后分液，水相用乙酸乙酯（EA）萃取，每次200ml。有機(jī)相再用300ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，分離有機(jī)相，將有機(jī)相旋干，用250ml正庚烷打漿，得到類白色固體50g，收率為56%，核磁1HNMR含量≥97%。
第二步硝化：將發(fā)煙硝酸（140mL）置于250mL四口瓶中，用乙醇干冰浴控溫-35oC至-45oC，快速攪拌。把對氟苯硼酸（20g）徹底干燥研碎分批緩慢加到四口瓶中，保持反應(yīng)溫度為-35oC～-45oC。對氟苯硼酸加完后，反應(yīng)至TLC檢測原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入200g碎冰中，快速劇烈攪拌，有黃色固體析出，布氏漏斗抽濾，冰水20mL洗滌2次，抽干。把得到的濾液加入碳酸氫鈉調(diào)pH值為6，用乙酸乙酯萃取，合并油相，硫酸鎂干燥，旋干至不流液，正庚烷打漿，得淡黃色固體8.3g，收率31.5%。
第三步氫化還原把3-硝基-4-氟苯硼酸（63g）置于500mL單口瓶中，加入甲醇（100mL）、鈀碳（6.3g，10%）磁子，用膠塞封口。用水泵抽真空，針頭通入氫氣。將反應(yīng)瓶置于55oC油浴中攪拌反應(yīng)。氫氣球反應(yīng)完后更換直至不再吸收氫氣。將反應(yīng)液用布氏漏斗抽濾除去鈀碳，旋干至不流液，用正庚烷打漿，真空干燥。將所得固體溶于甲醇（30mL）中，加入水150mL，有大量固體析出，用旋蒸蒸掉甲醇和一部分水，降溫至5oC,布氏漏斗抽濾得淡灰色固體，真空干燥，得到最終產(chǎn)品42.6g，收率80.7%，經(jīng)1HNMR確定結(jié)構(gòu)符合，HPLC為99.1%。3-氨基-4-氟苯硼酸1HNMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δppm:7.19(1H,d,J=9.6),6.96(2H,q,J=5.2)，3.15（2H,S）.
參考文獻(xiàn)
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201410846098.2 一種3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201310605655.7 一種合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法