背景技術(shù):

目前文獻(xiàn)檢索未發(fā)現(xiàn)3-氨基-4-氟苯硼酸的合成方法。與3-氨基-4-氟苯硼酸結(jié)構(gòu)最相近的3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯基本上是米用2-氟-5-溴苯胺與頻哪醇二硼在PdCl2 (dppf)催化下制得。由3-氨基-4-氟苯硼酸頻哪醇酯脫頻哪醇制備3-氨基-4-氟苯硼酸理論上是可能的，但是這樣一來(lái)就多了一步反應(yīng)，這條路線另外一個(gè)缺點(diǎn)是2-氟-5-溴苯胺價(jià)格昂貴，不易得。

發(fā)明內(nèi)容:

本發(fā)明的目的是克服上述不足問(wèn)題，提供一種合成3-氨基-4-氟苯硼酸的方法，采用對(duì)氟苯基格氏試劑，與硼酸三甲酯反應(yīng)生成對(duì)氟苯硼酸，再進(jìn)一步用對(duì)氟苯硼酸進(jìn)行硝化、還原生成產(chǎn)品。此方法原料易得、操作簡(jiǎn)單，成本較低，提供一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的適宜路徑。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是:包括以下三個(gè)步驟:

步硼化:將對(duì)氟溴苯制成格氏試劑，然后與硼酸三甲酯反應(yīng)得到對(duì)氟苯硼酸中間體A ; 第二步硝化:中間體A與發(fā)煙硝酸硝化反應(yīng)生成3-硝基-4-氟苯硼酸中間體B ；

第三步氫化還原:中間體B在鈀碳的催化下加氫生成產(chǎn)品3-氨基-4-氟苯硼酸。

所述步硼化:先將對(duì)氟溴苯和四氫呋喃的混合液滴入鎂中，加熱引發(fā)，滴完后50°C保溫I小時(shí)，降溫至-30°C下，滴入硼酸三甲酯，反應(yīng)3小時(shí)后，用鹽酸水溶液淬滅，再用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，濃縮有機(jī)相至不流液，加正庚烷打漿，過(guò)濾，干燥得到中間體A。

所述第二步硝化:將發(fā)煙硝酸降溫至-20°C~-55°C，劇烈攪拌，再將對(duì)氟苯硼酸緩慢分批加入發(fā)煙硝酸中，加料完畢后保溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后反應(yīng)液快速倒入事先準(zhǔn)備好的碎冰中，劇烈攪拌，用碳酸鈉調(diào)PH值為3~6，再用乙酸乙酯萃取、硫酸鎂干燥、濃縮、正庚烷打漿、過(guò)濾，干燥得到中間體B。

所述第三步氫化還原:中間體B與甲醇、鈀碳置于加氫釜中，升溫至55°C做加氫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用布氏漏斗抽濾除去鈀碳，濃縮至不流液，用有機(jī)溶劑打漿，真空干燥，產(chǎn)品重結(jié)晶得淡灰色固體，真空干燥，得到最終產(chǎn)品。

所述步中對(duì)氟溴苯、鎂與硼酸三甲酯摩爾比為1.0: 1.05-1.2:1.1-1.2。

所述第二步中對(duì)氟苯硼酸與發(fā)煙硝酸摩爾比為1.0:16.7-23.4。

所述步中原料對(duì)氟溴苯純度大于98%。

所述第二步中原料發(fā)煙硝酸純度大于98%。

所述有機(jī)溶劑可以為乙酸乙酯、乙醇和正庚烷等既可以易回收又不與反應(yīng)原料和產(chǎn)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的惰性溶劑。

本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理如下:

本發(fā)明合成路線簡(jiǎn)單，原料易得、操作簡(jiǎn)單，成本較低，每步收率較高，提供了一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的適宜路徑，滿足目前對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品的廣泛需求。

具體實(shí)施方式:

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于具體實(shí)施例，所有在本發(fā)明構(gòu)思范圍內(nèi)的技術(shù)方案均在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。

一種制備3-氨基-4-氟苯硼酸的方法，用對(duì)氟苯基格氏試劑，與硼酸三甲酯反應(yīng)生成對(duì)氟苯硼酸，再進(jìn)一步用對(duì)氟苯硼酸進(jìn)行硝化、還原生成產(chǎn)品。

本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理如下:

具體工藝:

步硼化:將鎂屑14.59g(l.05eq)和50ml THF加入到1000ml四口燒瓶中，通氮?dú)狻⑷苡性蠈?duì)氟溴苯100g (1.0eq)的THF溶液向瓶中滴加十分之一，50°C引發(fā)反應(yīng)，滴加完畢后加熱回流2小時(shí)。在-5°C下將格氏試劑滴加到硼酸三甲酯65.31g (1.1eq)中。滴完后攪拌3小時(shí)。在(TC下用濃度2M/L的HCl調(diào)節(jié)pH=4_5，攪拌0.5h后分液，水相用乙酸乙酯(EA)萃取，每次200ml。有機(jī)相再用300ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，分離有機(jī)相，將有機(jī)相旋干，用250ml正庚烷打漿，得到類白色固體50g，收率為56%，核磁1H NMR含量> 97%。

第二步硝化:將發(fā)煙硝酸(140mL)置于250mL四口瓶中，用乙醇干冰浴控溫-35°C至-45°C，快速攪拌。把對(duì)氟苯硼酸(20g)徹底干燥研碎分批緩慢加到四口瓶中，保持反應(yīng)溫度為-35°C~-45°C。對(duì)氟苯硼酸加完后，反應(yīng)至TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入200g碎冰中，快速劇烈攪拌，有黃色固體析出，布氏漏斗抽濾，冰水20mL洗滌2次，抽干。把得到的濾液加入碳酸氫鈉調(diào)PH值為6，用乙酸乙酯萃取，合并油相，硫酸鎂干燥，旋干至不流液，正庚烷打漿，得淡黃色固體8.3g，收率31.5%。

第三步氫化還原把3-硝基-4-氟苯硼酸(63g)置于500mL單口瓶中，加入甲醇(100mL)、鈀碳(6.3g, 10%)磁子,用膠塞封口。用水泵抽真空,針頭通入氫氣。將反應(yīng)瓶置于55°C油浴中攪拌反應(yīng)。氫氣球反應(yīng)完后更換直至不再吸收氫氣。將反應(yīng)液用布氏漏斗抽濾除去鈀碳，旋干至不流液，用正庚烷打漿，真空干燥。將所得固體溶于甲醇(30mL)中，加入水150mL，有大量固體析出，用旋蒸蒸掉甲醇和一部分水，降溫至5°C，布氏漏斗抽濾得淡灰色固體，真空干燥，得到最終產(chǎn)品42.6g，收率80.7%，經(jīng)1H NMR確定結(jié)構(gòu)符合，HPLC為99.1%。3-氨基-4-氟苯硼酸1H NMR (400 MHz, DMS0_d6，D2O) δ ppm: 7.19 (1H, d, J=9.6), 6.96(2H, q, J=5.2) ,3.15 (2H, S).