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洛那法尼的合成

2022/4/28 9:02:58

背景及概述

洛那法尼是一種合成的具有抗腫瘤特性的三環(huán)羧基酰胺衍生物。因此,它主要用于癌癥治療。研究表明,對于早衰癥患者,該藥可降低中風和短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率,以及服用該藥時頭痛的發(fā)生率和頻率。洛那法尼英文名稱:Lonafarnib,化學式:4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺,CAS號:193275-84-2,分子式:C27H31Br2ClN4O2,分子量:638.822。美國 FDA 于 2020 年 11 月 20 日批準 Eiger 生物制藥公司的新藥lonafarnib,(洛那法尼,CAS 登記號為 193275?84?2) 膠囊用于治療 Hutchinson?Gilford 早老綜合征和其他某些特定早老樣核纖層蛋白?。╬rogeroid laminopathies)。洛那法尼是一種口服法尼基轉(zhuǎn)移酶(farnesyltransferase)抑制劑,可以降低早老素或早老素樣蛋白在細胞中的積聚。洛那法尼最常見的毒副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、感染、食欲下降和疲勞。禁止與強力型或者中等型CYP3A 抑制劑和誘導劑同時使用,也不可與咪達唑侖和降膽固醇類藥物同時使用。

制備

1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸和取代苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-1-哌啶在酸性條件下發(fā)生親電取代反應(yīng),后經(jīng)酸性脫Boc保護基再與尿素反應(yīng)制得降血脂藥物洛那法尼[1]。4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺的合成反應(yīng)式如下圖:

圖1 4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺的合成反應(yīng)式

實驗操作:

在常溫條件下,向微量反應(yīng)器中分別加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸、取代苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-1-哌啶、AuBr 3 、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、和乙腈,攪拌,用薄層色譜(TLC)監(jiān)測至反應(yīng)進行完全。反應(yīng)完成后通過旋蒸出去溶劑,粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜分離(洗脫劑為石油醚)提純,室溫真空干燥得到純品4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺。

參考文獻

[1] Journal of Organic Chemistry, , vol. 68, # 12 p. 4984 - 4987

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