歷史
順鉑首先在1845年由M.Peyrone合成,故也稱Peyrone鹽。阿爾弗雷德·維爾納在1893年研究了順鉑的結(jié)構(gòu),但并沒有發(fā)現(xiàn)它的用途。20世紀60年代,Rosenberg等人研究電場對細菌生長的影響 偶然發(fā)現(xiàn)用鉑電極電解時,產(chǎn)生的溶液對大腸桿菌的二分裂具有抑制作用。實驗證明是生成鉑化合物的緣故。進一步研究表明,在鉑的一系列配合物中,順鉑的抑制作用最強,從而首次報道了順鉑所具有的廣普的抗癌活性。美國食品藥品監(jiān)督管理局于1978年批準了順鉑的臨床應(yīng)用,此時,很多對它的作用機理的光譜學和物理化學研究也在如火如荼地進行。順鉑的研發(fā),帶動了金屬配合物在醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展,對于癌癥治療具有革命性的意義。
作用機理
順鉑進入體內(nèi)后,一個氯緩慢被水分子取代,形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+,其中的水分子很容易脫離,從而鉑與DNA堿基一個位點發(fā)生配位。然后另一個氯脫離,鉑與DNA單鏈內(nèi)兩點或雙鏈發(fā)生交叉聯(lián)結(jié),如下圖下方路徑,抑制癌細胞的DNA復(fù)制過程,使之發(fā)生細胞凋亡;但亦可能在細胞外或是細胞核中,與血清白蛋白(細胞外)或谷胱甘肽(細胞核中)結(jié)合,使藥物去活性,如下圖上方路徑:
順鉑使用時間長時,大部分病人都會對順鉑產(chǎn)生抗性,從而疾病復(fù)發(fā)。對此有很多解釋,包括細胞對順鉑的解毒增強,對細胞凋亡的抑制,以及DNA修復(fù)能力增強,等等。臨床上一般多用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案治療對順鉑產(chǎn)生抗性的病人,其機理目前尚不明確。
醫(yī)學應(yīng)用
用于化療,治療各種類型的癌癥。包括肉瘤,某些癌(如小細胞肺癌,頭頸癌和卵巢癌),淋巴癌,膀胱癌,子宮頸癌和生殖細胞瘤。
順鉑對睪丸癌有特效; 治愈率從原來的10%提高到85%。
此外,順鉑還用于俄歇治療。