背景及概述[1]
N-苯基鄰氨基苯甲酸是一種釩試劑，是常用的合成吖啶類化合物的重要中間體。N-苯基鄰氨基苯甲酸可由2-氯苯甲酸和苯胺一步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備N-鄰取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶類抗腫瘤化合物。
制備[1]
將2-氯苯甲酸（25.64mmol）和苯胺（12.82mmol）、碳酸鉀（19.23mmol）和銅粉（19.23mmol）依次加入到二甲基甲酰胺（50mL）溶劑中，然后于130℃下加熱回流攪拌過夜，TLC檢測（展開劑：乙酸乙酯/石油醚乙酸=1/1）反應(yīng)結(jié)束。接著將所得到的反應(yīng)混合物冷卻后用硅藻土過濾，所得濾液加入到200mL水中，再用鹽酸將體系調(diào)至pH值約為3，抽濾并將得到的沉淀干燥，得到墨綠色固體粉末，無需純化，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
應(yīng)用[1]
N-苯基鄰氨基苯甲酸可用于制備一種N-鄰取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶類化合物，該類化合物能夠有效抑制Topo I、抑制I型HDAC、抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖、預(yù)防和/或治療腫瘤。制備方法如下：
1、制備9-氯吖啶
將N-苯基鄰氨基苯甲酸加入到三氯氧磷（10mL）中，并于100℃加熱條件下回流3-5小時(shí)，然后將所得到的反應(yīng)液冷卻后緩慢加入到約150-200mL的冰水混合物中，隨后用氫氧化鈉溶液將體系pH值調(diào)至約為8，混合液在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘后，有大量沉淀析出，TLC檢測（展開劑：乙酸乙酯/石油醚=1/1）。抽濾并將得到的沉淀干燥，得到灰色固體粉末，即9-氯吖啶，兩步總產(chǎn)率38%，熔點(diǎn)119.2℃-119.8℃?；衔锝Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征為：1HNMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.22(dd,J=8.1,1.1Hz,2H),7.75-7.68(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.24(dd,J=7.8,7.1Hz,2H)。
2、制備4-（（吖啶-9-氨基）甲基）苯甲酸
將步驟2中得到的9-氯吖啶（1.71mmol）和4-氨甲基苯甲酸（2.23mmol）加入到2-乙氧基乙醇（10mL）中加熱至90-100℃攪拌過夜，TLC（展開劑：二氯甲烷/甲醇=10/1）檢測反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)體系冷卻至室溫后，有大量沉淀析出，經(jīng)抽濾，所得固體用乙酸乙酯洗滌（20mL×2次），即得粗產(chǎn)物。粗品經(jīng)柱層析（洗脫劑：二氯甲烷/甲醇）得黃色固體粉末0.54g，即4-（（吖啶-9-氨基）甲基）苯甲酸，產(chǎn)率97%，熔點(diǎn)：143.4-144.5℃?；衔锝Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征為：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=8.7Hz,1H),8.17(d,J=8.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.6Hz,4H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.55(m,3H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.7,6.7Hz,1H),5.08(s,2H)。
3、化合物1的制備
于室溫下，將步驟3中得到的4-（（吖啶-9-氨基）甲基）苯甲酸（0.20mmol）、鄰苯二胺（0.99mmol）和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（0.22mmol）在二氯甲烷（4mL）和無水N,N-二甲基甲酰胺（1mL）（兩者體積比為4:1）中攪拌15分鐘后，向反應(yīng)體系中加入N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）（0.40mmol），繼續(xù)室溫?cái)嚢柽^夜，TLC（展開劑：乙酸乙酯/三乙胺=10/1）檢測反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)體系加入二氯甲烷（20mL），用水（20mL）洗滌3-4次，飽和食鹽水（20mL）洗滌1次，收集有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥后真空旋干，得粗產(chǎn)物。經(jīng)柱層析（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯/三乙胺）得黃色固體粉末31.0mg，即化合物1，產(chǎn)率37%，熔點(diǎn)：117.4-119.4℃?；衔锝Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征為：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.27(s,2H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.60(m,5H),7.23(m,2H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),6.97(td,J=7.6,1.5Hz,1H),6.78(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.59(td,J=7.5,1.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.89(s,2H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.6,162.8,157.3,152.3,143.6,133.6,130.7,128.4,127.4,127.1,126.9,123.9,116.7,116.6,49.1.HR-MS(ESI):Calcdfor[M+H]+419.1866;Found:419.1871。