背景及概述[1]
N-苯基鄰氨基苯甲酸是一種釩試劑,是常用的合成吖啶類化合物的重要中間體。N-苯基鄰氨基苯甲酸可由2-氯苯甲酸和苯胺一步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備N-鄰取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶類抗腫瘤化合物。
制備[1]
將2-氯苯甲酸(25.64mmol)和苯胺(12.82mmol)、碳酸鉀(19.23mmol)和銅粉(19.23mmol)依次加入到二甲基甲酰胺(50mL)溶劑中,然后于130℃下加熱回流攪拌過夜,TLC檢測(展開劑:乙酸乙酯/石油醚乙酸=1/1)反應(yīng)結(jié)束。接著將所得到的反應(yīng)混合物冷卻后用硅藻土過濾,所得濾液加入到200mL水中,再用鹽酸將體系調(diào)至pH值約為3,抽濾并將得到的沉淀干燥,得到墨綠色固體粉末,無需純化,直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
應(yīng)用[1]
N-苯基鄰氨基苯甲酸可用于制備一種N-鄰取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶類化合物,該類化合物能夠有效抑制Topo I、抑制I型HDAC、抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖、預(yù)防和/或治療腫瘤。制備方法如下:
1、制備9-氯吖啶
將N-苯基鄰氨基苯甲酸加入到三氯氧磷(10mL)中,并于100℃加熱條件下回流3-5小時(shí),然后將所得到的反應(yīng)液冷卻后緩慢加入到約150-200mL的冰水混合物中,隨后用氫氧化鈉溶液將體系pH值調(diào)至約為8,混合液在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘后,有大量沉淀析出,TLC檢測(展開劑:乙酸乙酯/石油醚=1/1)。抽濾并將得到的沉淀干燥,得到灰色固體粉末,即9-氯吖啶,兩步總產(chǎn)率38%,熔點(diǎn)119.2℃-119.8℃?;衔锝Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征為:1HNMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.22(dd,J=8.1,1.1Hz,2H),7.75-7.68(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.24(dd,J=7.8,7.1Hz,2H)。
2、制備4-((吖啶-9-氨基)甲基)苯甲酸
將步驟2中得到的9-氯吖啶(1.71mmol)和4-氨甲基苯甲酸(2.23mmol)加入到2-乙氧基乙醇(10mL)中加熱至90-100℃攪拌過夜,TLC(展開劑:二氯甲烷/甲醇=10/1)檢測反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)體系冷卻至室溫后,有大量沉淀析出,經(jīng)抽濾,所得固體用乙酸乙酯洗滌(20mL×2次),即得粗產(chǎn)物。粗品經(jīng)柱層析(洗脫劑:二氯甲烷/甲醇)得黃色固體粉末0.54g,即4-((吖啶-9-氨基)甲基)苯甲酸,產(chǎn)率97%,熔點(diǎn):143.4-144.5℃?;衔锝Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征為:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J=8.7Hz,1H),8.17(d,J=8.9Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.6Hz,4H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.55(m,3H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.7,6.7Hz,1H),5.08(s,2H)。
3、化合物1的制備
于室溫下,將步驟3中得到的4-((吖啶-9-氨基)甲基)苯甲酸(0.20mmol)、鄰苯二胺(0.99mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.22mmol)在二氯甲烷(4mL)和無水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)(兩者體積比為4:1)中攪拌15分鐘后,向反應(yīng)體系中加入N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(0.40mmol),繼續(xù)室溫?cái)嚢柽^夜,TLC(展開劑:乙酸乙酯/三乙胺=10/1)檢測反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)體系加入二氯甲烷(20mL),用水(20mL)洗滌3-4次,飽和食鹽水(20mL)洗滌1次,收集有機(jī)相,無水硫酸鎂干燥后真空旋干,得粗產(chǎn)物。經(jīng)柱層析(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯/三乙胺)得黃色固體粉末31.0mg,即化合物1,產(chǎn)率37%,熔點(diǎn):117.4-119.4℃?;衔锝Y(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表征為:1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.27(s,2H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.60(m,5H),7.23(m,2H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),6.97(td,J=7.6,1.5Hz,1H),6.78(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.59(td,J=7.5,1.4Hz,1H),5.15(s,2H),4.89(s,2H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.6,162.8,157.3,152.3,143.6,133.6,130.7,128.4,127.4,127.1,126.9,123.9,116.7,116.6,49.1.HR-MS(ESI):Calcdfor[M+H]+419.1866;Found:419.1871。