背景及概述^[1]

醋酸西曲瑞克是一種合成的十肽，主要應(yīng)用于輔助生育技術(shù)，對(duì)控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，醋酸西曲瑞克又常稱為西曲瑞克，西曲瑞克是促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑，能與內(nèi)源性LHRH競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合垂體細(xì)胞膜上的受體，從而抑制垂體分泌黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)呈劑量依賴性。西曲瑞克無(wú)起始刺激效應(yīng)，用藥后即產(chǎn)生抑制，持續(xù)治療可持續(xù)此抑制作用。西曲瑞克用于女性，可延遲LH峰從而推遲排卵。對(duì)于卵巢刺激的婦女，本品的作用時(shí)間呈劑量依賴性，單劑量給予西曲瑞克3mg，對(duì)其抑制作用進(jìn)行了為期至少4天的評(píng)估，在第4天，抑制作用約為70％，每24小時(shí)重復(fù)給予0.25mg西曲瑞克，也可維持其作用。動(dòng)物試驗(yàn)及人體試驗(yàn)均顯示，停止注射后，內(nèi)源性的LH及FSH的分泌可迅速恢復(fù)。

純化方法^[1]

一種純化醋酸西曲瑞克的方法，包括如下步驟：

步驟1、樹脂處理：醋酸根型的陰離子樹脂經(jīng)0.1mol/L的醋酸溶液浸泡，過(guò)濾收集樹脂；

步驟2、轉(zhuǎn)鹽：1g西曲瑞克粗品加100ml水溶解，加入步驟1的醋酸根型的陰離子樹脂10g，在溫度為25℃的條件下攪拌0.5h，控制溶液的pH為2.5，過(guò)濾收集濾液。粗品純度的HPLC圖譜如圖1所示，西曲瑞克粗品的陰離子檢測(cè)的HPLC圖譜如圖2所示；

步驟3、純化：粒徑為3μm，孔徑為120A°的反相C18柱用流動(dòng)相平衡，所述流動(dòng)相A為水溶液，所述流動(dòng)相B為乙腈溶液，所述流動(dòng)相A和所述流動(dòng)相B均加入質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為0.5％醋酸溶液，步驟2收集的濾液上樣，進(jìn)行線性梯度洗脫，流動(dòng)相B％的變化率為0.1％/min，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，分段收集洗脫液，直接凍干后獲得粉末狀醋酸西曲瑞克純品20mg，收率為40％，純度達(dá)到99.193％。

組合物制備^[2][4-5]

報(bào)道一、

一種西曲瑞克藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括：采用鹽酸對(duì)醋酸西曲瑞克進(jìn)行溶解，獲得醋酸西曲瑞克鹽酸溶液。

西曲瑞克藥物組合物的制備方法如下：

按照上表所示的重量或體積，獲取原料組分；

用1mol/L鹽酸溶液溶解醋酸西曲瑞克后，加入600mL注射用水混勻；然后，再加入甘露醇溶解混勻；添加注射用水至總體積1000mL，獲取含甘露醇、鹽酸和醋酸西曲瑞克的混合溶液。

對(duì)制備得到的含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液進(jìn)行分裝過(guò)濾，以1.0mL/支進(jìn)行分裝，過(guò)濾采用0.2μm的過(guò)濾器。

過(guò)濾后，將板層溫度降低至-40℃后，進(jìn)行冷凍干燥，制得凍干藥物組合物。

報(bào)道二、

一種西曲瑞克凍干藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：制備甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液；將上述溶液溫度控制在0-15℃；過(guò)濾；分裝至容器，凍干。甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液的pH值為3.1-5.6。低溫過(guò)濾的除菌過(guò)濾方式解決了室溫過(guò)濾下過(guò)濾難和含量損失的缺點(diǎn)，中間體藥液pH值的提高，說(shuō)明醋酸用量的減少，可以明顯避免粉餅在升華作用下被抽高，避免粉餅遠(yuǎn)離瓶底，造成產(chǎn)品不合格；同時(shí)避免由于醋酸存在過(guò)多，其在升華過(guò)程中帶走活性成分，導(dǎo)致凍干前后含量損失。最終采用目前的凍干工藝條件下，產(chǎn)品質(zhì)量顯著提升，產(chǎn)品收率顯著提高，批間差異顯著降低，非常有利于商業(yè)化生產(chǎn)出質(zhì)量?jī)?yōu)良的產(chǎn)品。

報(bào)道三、

現(xiàn)有的注射用醋酸西曲瑞克國(guó)內(nèi)市售產(chǎn)品的保存條件為25℃，有效期為兩年。因市場(chǎng)上的注射用醋酸西曲瑞克大都存在長(zhǎng)期存放、加速試驗(yàn)中穩(wěn)定性差，有關(guān)物質(zhì)大幅度增加，因而美國(guó)FDA要求其貯藏溫度為2-8℃。如何改善醋酸西曲瑞克的穩(wěn)定性問(wèn)題使其能夠在室溫的條件下長(zhǎng)時(shí)間保存是如今亟待解決的技術(shù)難題之一。

一種西曲瑞克制劑及其制備方法，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，該制備方法包括對(duì)含有甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液進(jìn)行～第三階段冷凍，階段的條件為：降溫至-20～-40℃后，保溫0.1～2h；第二階段的條件為：升溫至-20～-5℃，保溫0.1～2h；第三階段的條件為：降溫至-20～-40℃后，保溫0.1～2h。該方法通過(guò)先將溫度降低至溶液玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度附近，保持一段時(shí)間，在升溫到一定溫度后再次降溫至溶液完全凍實(shí)，能限度地保證西曲瑞克制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性。同時(shí)，經(jīng)上述冷凍處理后，還可以在干燥階段選擇較高的干燥溫度進(jìn)行干燥，不但不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，還縮短了干燥時(shí)間，降低生產(chǎn)成本。

本西曲瑞克制劑穩(wěn)定性好，易于存儲(chǔ)，其能夠在保持療效的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)時(shí)間存儲(chǔ)于室溫的環(huán)境中，能夠顯著提高西曲瑞克制劑臨床使用的安全性。

應(yīng)用^[3]

CN201110054073.5報(bào)道了一種LHRH拮抗劑注射用的緩釋植入制劑，其特征在于將LHRH拮抗劑醋酸西曲瑞克載入到由一定比例組成的高分子材料載體中，壓縮成一定形狀的植入劑，供植入注射，從而起到長(zhǎng)效緩釋作用。該緩釋植入劑由抗癌有效量的醋酸西曲瑞克和緩釋輔料組成。緩釋輔料主要為可生物降解且具有生物相容性的高分子共聚物。腫瘤內(nèi)或瘤周注射該緩釋植入劑，有利于藥物在實(shí)體腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散，能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，減少注射次數(shù)和藥物耐受性，提高病人的順應(yīng)性，方便臨床使用和患者用藥。