作用與用途【1】
利多卡因屬I b類抗心律失常藥物,為膜穩(wěn)定劑。主要作用于浦肯野纖維和心室肌,抑制Na+內流而降低心肌自律性,促進心肌細胞內K+外流而引起超極化,消除折返激動,抑制心室應激性,提高心室顫動閾值。但對心房及竇房結作用很輕;存治療劑量時。對心肌細胞的電活動具有抗室性心律失常作用,但對房室傳導和心肌的收縮無明顯影響;血藥濃度進一步升高,可引起心臟傳導速度減慢,房室傳導阻滯,抑制心肌收縮力和使心排血量下降。用于治療急性心肌梗死后室性期前收縮和室性心動過速,亦可用于治療洋地黃類中毒,心臟外科手術及心導管引起的室性心律失常。心肺復蘇時,可用于改善電除顫的效果。
藥代動力學
本品注射后迅速吸收,很快分布于心、腦、腎及血液豐富的組織.然后分布至脂肪及肌肉組織:能透過血一腦屏障和胎盤屏障。血漿蛋白結合率約66%,吸煙者蛋白結合率比不吸煙者高。T1/2約為lOOmin,靜脈注射后45~90s即起效,持續(xù)10~20min:治療血藥濃度為1.5—5ug/mL,中毒血藥濃度在5ug/L以上,持續(xù)靜脈滴注3~4h達穩(wěn)態(tài)血藥濃度,急性心肌梗死者需8~1Oh.大部分經(jīng)肝臟代謝,由微粒體的混合功能氧化酶脫烴基.降解為單乙基甘氨酰二甲苯
胺及甘氨酰二甲苯胺,具有藥理活性和毒性~由腎臟排泄,10%為原形,58%為代謝物,少量出現(xiàn)在膽汁中。
合成【2】
現(xiàn)常用的合成方法以2,6一二甲基苯胺為原料,在酸性條件下與氯乙酰氯反應生成α一氯一2,6一二甲基乙酰苯胺,α一氯一2,6一二甲基乙酰苯胺再與二乙胺作用得利多卡因。反應如下:
實驗流程如下:
實驗步驟
1. α一氯一2,6一二甲基乙酰苯胺的合成
干燥錐形瓶中加入lmI。2,6一二甲基苯胺和0.4mI。冰醋酸,再逐滴加入0.6mL氯代乙酰氯[1一,同時不斷振搖反應瓶內的混合物。將混合物加熱至45。C,加入20mL 5%的醋酸鈉溶液。將反應物冷卻到10℃以下,抽濾。用水洗滌沉淀多次以除去其中的醋酸,至濾液為中性,收集沉淀,在80―125℃的烘箱中干燥20min。得產(chǎn)品約1g。
2. 利多卡因的合成
向干燥的圓底燒瓶中加入a一氯一2,6一二甲基乙酰苯胺,用lOmI。甲苯溶解后,加入2mL二乙胺。加熱回流約1h,可用薄層色譜監(jiān)測反應進程,直到原料點幾乎消失。將混合物置于冰水浴中冷卻至5℃,抽濾除去結晶,將冷濾液置于分液漏斗中,用3mol/L的鹽酸萃取濾液兩次,每次6mL。將利多卡因的酸性水溶液冷至10℃,攪拌中慢慢加入6mol/L的氫氧化鈉溶液,直至有沉淀生成,再加入2mL 6mol/L的氫氧化鈉溶液,將混合液冷至20℃。用5mL石油醚萃取該混合液兩次,水洗滌有機層后用無水碳酸鉀干燥。蒸餾除去石油,即得利多卡因結晶,約0.3g。
毒理【3】
本藥吸收迅速,靜注后1 5~30秒鐘發(fā)生作用,持續(xù)作用時間10~20分鐘。肌注后5分鐘發(fā)生藥效.持續(xù)45~60分鐘后減弱??诜舅幒螅糠直晃杆崴?,吸收入血中仍能達到有效濃度,但口服后的代謝產(chǎn)物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。
90%經(jīng)肝代謝,肝功能不全病人,清除利多卡因的能力降低;心力衰竭時清除此藥能力降低,利多卡因的代謝物是單乙基甘氨酰二甲苯胺(MEGx)及甘氨酰二
甲苯胺(GX)其藥理活性對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有毒性,若劑量過大,毒性加重。
本藥在血液內的安全有效濃度為6.39~21.25umol/L,若達到25.5lumol/L常出現(xiàn)中樞神經(jīng)中毒癥狀。本藥具有抗心律失常作用,但大劑量應用時,則能減慢房室結傳導,導致心臟傳導阻滯,特別是在心臟受損時,一次給予大劑量即可引起心率減慢、低血壓偶見有肺水腫。本藥對心臟功能的影響較普魯卡因胺弱,若劑量過大或血藥濃度升高過快,可抑制延髓,引起呼吸困難,并致末梢血管擴張,出現(xiàn)遲脈.心排血降低和血壓下降等不良反應。
利多卡因中毒【4】
在腫脹麻醉中,利多卡因的安全劑量為<55mg/kg。為安全起見,可將利多卡因的劑量減至45mg/kg,以降低中毒發(fā)生率。全身吸收利多卡因后產(chǎn)生的中毒癥狀表現(xiàn)為口周麻刺感、舌麻木、頭暈、惡心和嘔吐。隨著血藥濃度的增高,心臟毒性也會出現(xiàn)。應積極治療利多卡因中毒。關鍵是要理解,位于脂肪間隔中的利多卡因是被全身緩慢吸收的,因此,在用藥后12一18h后才會出現(xiàn)血藥濃度峰值。通過細胞色素P450—3A4酶途徑代謝的藥物可與利多卡因競爭,可能會增加利多卡因的毒性1151在實施腫脹麻醉至少前2周,應停用該類藥物。在腫脹麻醉中,因為腎上腺素需12~15min才能引起血管收縮,因此,快速注入腫脹液可能會增高利多卡因血藥濃度:對于大多數(shù)區(qū)域和在臨床應用中,利多卡因的安全、有效濃度是0.05%一0.1%。局麻下進行精細體形雕塑時,通常需在淺表組織中注人0.1%利多卡因(每lL生理鹽水加1000mg利多卡因),以確保在精細雕塑時麻醉充分。如在全麻下手術,利多卡因的劑量則可減少至上述劑量的25%,甚至更低。由于利多卡因分子具有親脂性,因此,全麻下應用可為患者提供術后數(shù)小時的鎮(zhèn)痛。
利多卡因除了具有毒性,還可引起過敏,甚至發(fā)生過敏性反應116-171。術前需向患者確認所有既往發(fā)生的局麻不良反應。過敏反應的治療措施包括氧療、循環(huán)支持、應用抗組胺藥物和類同醇激素。
預防
1.此藥易于中毒.用作局部麻醉藥時,用量應比普魯卡岡小1/3~1/2。由于其擴散力強,麻醉平面不易準確掌握,故一般不用于腰椎麻醉。
2.下列情況應禁用本藥
(1)阿一斯綜合征和休克。
(2)嚴重房室傳導阻滯.包括Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯、雙柬支阻滯。
(3)嚴重竇房結功能障礙。
(4)有癲癇發(fā)作史或過敏史。
(5)肝功能嚴重不全。
3.有下列情況應慎用本藥
(1)充血性心力衰竭,嚴重心肌受損。
(2)肝功能損害。
(3)腎功能不全。
(4)孕婦。
(5)老年人。
4.用藥期間應注意觀測以下各項
(1)血壓。
(2)心電圖。
(3)血電解質。
(4)血藥濃度監(jiān)測(尤其是大量或較長期輸注時)。
藥物相互作用
1.與兩咪替丁及β受體阻斷藥如普萘洛爾、美托洛爾、納多洛爾等合用。本品經(jīng)肝臟代謝受抑制,血藥濃度增加,可發(fā)生心臟和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應,
2.巴比妥類藥物可促進本品代謝,與本品合用可引起心動過緩、竇性停搏。
3.與普魯卡因胺合用可產(chǎn)生一過性澹妄及幻覺。
4.異阿基腎上腺素因增加肝血流量,可使本品的總清除率升高;去甲腎上腺素因減少肝血流量,可使本品總清除率下降。
參考文獻
[1]魏太星,魏經(jīng)漢主編,醫(yī)生專用藥物手冊,河南科學技術出版社,2015.01,第906頁
[2] 劉樹恒主編;崔維真,袁華,張洪香,張文育,楊鳳珍,王立霞副主編,化學實驗綠色化的探索與實踐=Green chemical experiment: exploration and practice,河北大學出版社,2012.08,第243頁
[3] 都鵬飛,楊明功,龔維龍主編,中毒急救手冊 第4版,上??茖W技術出版社,2016.10,第281頁
[4] Alfredo E.Hoyos,Peter M.Prendergast原著;李發(fā)成, 韓雪峰主譯,精細體形雕塑術 藝術與高級脂肪整形技術=High definition body sculpting art and advanced lipoplasty techinques,北京大學醫(yī)學出版社,2016.01,第214頁