這種藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是胞嘧啶與阿拉伯糖結(jié)合成的核苷，因此得名“阿糖胞苷”。正常情況下，胞嘧啶與另一種糖類（脫氧核糖）結(jié)合，形成DNA的成分之一脫氧胞苷。然而有些多孔動物門生物能用阿拉伯糖與胞嘧啶結(jié)合成另一種化合物（不是DNA的成分），人們在這些生物體中發(fā)現(xiàn)了此化合物，即阿糖胞苷。阿糖胞苷與脫氧胞苷十分類似以至于能夠代替后者并入人類DNA，然而結(jié)構(gòu)上的不同又使得DNA無法復(fù)制，進而殺死受影響的細胞。用藥時，阿糖胞苷以這種作用機理被殺死癌細胞。它是種以改變核苷本身而作用的化療藥物——其他更早期的類似藥物（如5-氟尿嘧啶）改變的是堿基。

歷史

阿糖胞苷最早在1959年由加州大學(xué)伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker合成。

美國食品藥品監(jiān)督管理局在1969年6月批準(zhǔn)阿糖胞苷進入市場；它最初由Upjohn公司以Cytosar-U的商品名出售。

作用機理

阿糖胞苷能夠干擾DNA的合成，同時也是一種抗代謝物。它能夠在人體內(nèi)被deoxycytidine kinase迅速轉(zhuǎn)化為三磷酸阿糖胞苷，其被認為是主要產(chǎn)生細胞毒性代謝物，會在細胞周期S期中，三磷酸阿糖胞苷會競爭性的去抑制DNA聚合酶 (包括DNA polymerase-α和DNA polymerase-β，前者的抑制效果影響到DNA的合成，后者則是影響到DNA的修復(fù))。此外，三磷酸阿糖胞苷還會嵌合進RNA和DNA，干擾到長鏈的延長和新合成DNA的連接，其皆可達到細胞毒性的效果。所以，需要DNA的復(fù)制來進行有絲分裂的快速分裂的細胞（如癌細胞和骨髓細胞）受到的影響。阿糖胞苷還能夠影響DNA聚合酶、RNA聚合酶及核苷酸還原酶這些DNA合成中的重要酶類的工作。

當(dāng)用作抗病毒藥物時，阿糖胞苷的機理是阻止脫氧胞苷的作用。

在人體內(nèi)阿糖胞苷會迅速脫氨基化形成無藥效的尿嘧啶衍生物，因此該藥物通常以持續(xù)靜脈注射的方式給藥。

藥代動力學(xué)

口服時，僅有少于20％的阿糖胞苷被消化系統(tǒng)吸收，效果很差?？诜髸蚴钻P(guān)效應(yīng)，迅速被肝臟的胞嘧啶脫氨酶代謝為無活性的尿嘧啶阿糖胞苷。而皮下或肌肉注射時，經(jīng)過氚標(biāo)記的阿糖胞苷在給藥20到60分鐘之間產(chǎn)生血漿放射性峰濃度遠比靜脈注射的低。至于連續(xù)靜脈注射則能夠產(chǎn)生的相對恒定的血漿藥物水平。

靜脈注射的阿糖胞苷在人體內(nèi)表現(xiàn)為兩相代謝：初級代謝半衰期約10分鐘，在這段時間里，大部分的阿糖胞苷在肝臟中轉(zhuǎn)化為為無藥效的代謝物尿嘧啶阿糖胞苷；二級代謝（即尿嘧啶阿糖胞苷的代謝）半衰期較長，約為1至3個小時。代謝也發(fā)生在腎臟，胃腸道粘膜，粒細胞和其他組織。

任何給藥方式的阿糖胞苷主要通過腎臟排泄——24小時內(nèi)70%至80%的給藥劑量會出現(xiàn)在尿液中；其中約90%為代謝產(chǎn)物，10%為原藥。

合成路徑

阿糖胞苷可由D-阿拉伯糖為起始，與氰胺形成2-氨基-D-阿糖??唑啉，再與氯代丙烯腈合環(huán)，脫氯化氫制得。

臨床使用

阿糖胞苷主要用于急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤，而在治療這些疾病中它是誘導(dǎo)化療的核心藥物。

阿糖胞苷具有抗病毒作用，并被用來治療各種皰疹病毒的感染。但是由于阿糖胞苷的抗病毒選擇性較差且能夠引起骨髓抑制及其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，它主要仍被用于惡性血液病。除此之外，阿糖胞苷還在神經(jīng)系統(tǒng)的研究中被用于控制神經(jīng)膠質(zhì)細胞的增殖。

在靜脈注射之后，阿糖胞苷會迅速地被去胺化成不活化態(tài)而被清除掉，而就因此藥會被迅速的清除，所以此藥需要在五到七天內(nèi)持續(xù)性的輸注(continuous infusion)才有效果。

副作用

阿糖胞苷的其中一種獨特副作用是大劑量時其對于小腦的毒性。

其他不良反應(yīng)有：貧血、血小板減少癥、白細胞減少癥、胃炎、結(jié)膜炎、皮膚炎、發(fā)熱和痛風(fēng)。

曾有高劑量或高頻率阿糖胞苷給藥引起脊髓炎的報道，不過十分罕見。