背景及概述^【1】

阿比特龍是一種靶向細(xì)胞色素 CYP17 (17α- 羥化酶/ C17, 20 - 裂解酶) 抑制劑, 水解以后產(chǎn)生阿比特龍，醋酸阿比特龍通過(guò)抑制細(xì)胞色素 CYP17 從而減少睪丸激素的生成, 適用于曾接受既往含多烯紫杉醇化療轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌( CRPC) 患者的治療。J。臨床試驗(yàn)證明阿比特龍聯(lián)合潑尼松可顯著延長(zhǎng)既往接受多西他賽化療的轉(zhuǎn) 移性前列腺癌患者的總生存期。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，阿比特龍對(duì)于未接受過(guò)多西他賽化療的患者同樣具有顯著療效，據(jù)此阿比特龍被指南列人轉(zhuǎn) 移性CRPC的一線治療。最新研究表明，阿比特龍 可使局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者獲益這 些結(jié)果將促進(jìn)阿比特龍?zhí)嵩邕M(jìn)入晚期前列腺癌治療的一線用藥。

另一方面, 紅外光譜具有高度的特征性, 不但可以用來(lái)研究分子的結(jié)構(gòu)和化學(xué)鍵, 而且由于用量子場(chǎng)論可以 正確地描述和解釋紅外射線與物質(zhì)的相互作用, 故可用于表征和鑒別各種化學(xué)物種, 前線軌 道則可以提供分子的化學(xué)反應(yīng)性能、 電子結(jié)合位置等重要信息。

阿比特龍的藥理作用^【2】

酮康唑?qū)π奂に睾铣尚盘?hào)通路中的幾種酶類(lèi)具有抑制作用,但是其抑制活性為非選擇性抑制且活性較弱、耐受性差，鹽酸阿比特龍，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿比特龍，抑制17a-羥化酶/C17 ,20-裂解酶( CYP17) ,從而抑制雄激素的生物合成,在小鼠的藥代動(dòng)力學(xué)模型中其對(duì)于CYP17的抑制性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)酮康唑,I期臨床實(shí)驗(yàn)表明,鹽酸阿比特龍?jiān)谌?shì)環(huán)境下不僅可以很好地抑制睪酮水平而且具有很好的耐受性,也沒(méi)有出現(xiàn)像酮康唑一樣的毒性反應(yīng)。開(kāi)放、單中心、劑量遞增的臨床試驗(yàn)表明持續(xù)阿比特龍治療使50% ~57%的患者血清PSA有所降低,且Il期臨床推薦治療劑量為1000mg/d,在此劑量下可同時(shí)抑制糖皮質(zhì)激素和雄激素的合成。在糖皮質(zhì)激素缺乏的情況下,鹽酸阿比特龍可引發(fā)血清生上腺皮質(zhì)激素釋放激素的代償性升高并可增加膽固醇向孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化率(不需要CYP17的參與),后者可以作為AR受體激動(dòng)劑,也可以轉(zhuǎn)化為3α5α17羥基醇酮，最終通過(guò)控通道轉(zhuǎn)化為DHT33。

此外由于鹽皮質(zhì)激素是由黃體酮合成，在CYP17受抑制的情況下其產(chǎn)物是無(wú)生物活性的。因此在缺乏皮質(zhì)類(lèi)固醇替代療法的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿比特龍會(huì)促進(jìn)黃體酮的積累，從而推動(dòng)鹽皮質(zhì)激素的過(guò)度增加和水腫.高血壓、體液潴留等并發(fā)癥的發(fā)生4。臨床推薦應(yīng)用小劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇激素與阿比特龍配伍使用,從而抑制孕烯醇酮、黃體酮和鹽皮質(zhì)激素的積累。抑制鹽皮質(zhì)激素副作用也能更好地發(fā)揮其抗癌效果。II 期臨床表明，醋酸阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松可對(duì)58例多稀紫杉醇化療治療和復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性CRPC患者進(jìn)行治療,其中36%的患者血清PSA降低50%以上,對(duì)比酮康唑具有更好的治療效果。De Bono等進(jìn)行的丑期多中心臨床試驗(yàn)對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,試驗(yàn)對(duì)象為多稀紫杉醇化療后CPRC,治療藥物為強(qiáng)的松聯(lián)合阿比特龍對(duì)比強(qiáng)的松聯(lián)合安慰劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用強(qiáng)的松聯(lián)合阿比特龍組的患者生存期中位數(shù)為14.8個(gè)月,而對(duì)照組的生存期中位數(shù)為10.9個(gè)月,減少了35%的死亡風(fēng)險(xiǎn),且具有明顯的PSA降低和影像學(xué)的改變，此項(xiàng)研究于2011年4月獲得了FDA對(duì)于阿比特龍用于難治性CPRC的批準(zhǔn)。

阿比特龍的臨床效果^【2】

阿比特龍只批準(zhǔn)應(yīng)用于多稀紫杉醇化療難治性CPRC的治療，然而更好地了解其活性機(jī)制和耐受性不良反應(yīng)對(duì)于阿比特龍更廣泛的應(yīng)用于臨床至關(guān)重要。Ryan等在cOuAA一302研究中期分析數(shù)據(jù)顯示，此次研究將醋酸阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松對(duì)1088例轉(zhuǎn)移性未接受過(guò)化療治療的CPRC患者進(jìn)行治療，主要觀察指標(biāo)為總生存率和影像學(xué)指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)證實(shí)在平均8個(gè)月的時(shí)間里，相對(duì)于對(duì)造組阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松減緩了癌癥的擴(kuò)散速度，將化療時(shí)間由16.8個(gè)月推遲到25。2個(gè)月，減少了患者對(duì)止痛藥物的需求，提高了生存率，改善了生活質(zhì)量。2012年12月FDA批準(zhǔn)其應(yīng)用于所有轉(zhuǎn)移性cPRc患者的治療。

綜上所述，單一的促腎上腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療對(duì)于促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡作用是不夠的，因此需要阿比特龍?jiān)诮M合療法中起到輔助治療的作用，一項(xiàng)研究對(duì)58例局部高危前列腺癌患者在行根治性前列腺切除術(shù)前進(jìn)行臨床試驗(yàn)，觀察組單獨(dú)應(yīng)用亮丙瑞林，實(shí)驗(yàn)組在前12周服用阿比特龍后12周亮丙瑞林聯(lián)合阿比特龍，觀察組34％的患者行根治性前列腺切除術(shù)，而對(duì)照組只有15％的患者行根治性前列腺切除術(shù)。另一項(xiàng)研究表明促性腺激素釋放激素類(lèi)似物聯(lián)合阿比特龍對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，病理顯示細(xì)胞凋亡比例更高(24％vs 8％)且腫瘤有縮小跡象。另外還有很多臨床的案例也在研究阿比特龍誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡的臨床意義和如何提高其長(zhǎng)期治療的療效。2014年，北京醫(yī)院泌尿外科對(duì)3例未化療的伴游骨轉(zhuǎn)移的cPRc患者進(jìn)行了醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療，結(jié)果顯示，2例患者應(yīng)用藥物后，PsA水平出現(xiàn)較大程度下降，隨訪期間維持疾病無(wú)進(jìn)展，l例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

阿比特龍的不良反應(yīng)^【2】

與酮康唑相比，阿比特龍的耐藥性良好，但是在Ⅲ期臨床中也出現(xiàn)了的相關(guān)不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)為繼發(fā)性鹽皮質(zhì)激素過(guò)多、體液潴留、水腫、高血壓、低血鉀等，其中水鈉潴留、低血鉀和高血壓是由于醋酸阿比特龍抑制CYPl7導(dǎo)致AcTH和鹽皮質(zhì)激素分泌過(guò)多而引起，所以提示小劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)并行管理。醋酸阿比特龍可以引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高。當(dāng)出現(xiàn)肝毒性的癥狀或體征時(shí)，需測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶，特別是血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，中斷醋酸阿比特龍的治療，密切監(jiān)測(cè)肝功能。如果發(fā)生重度肝毒性，應(yīng)立即停用。

綜上所述，醋酸阿比特龍不僅為多稀紫杉醇失敗的CRPC提供了一個(gè)有效的治療手段，更重要的是揭示了雄激素信號(hào)通路在CRPc的進(jìn)展中仍然發(fā)揮著重要作用的這一事實(shí)，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)治療cRPc的新藥提供了臨床基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

制備^【3】

1、將2.32g的化合物1(脫氫表面雄酮) 溶于無(wú)水THF50ml中,室溫下加入氫化0.22g，攪拌30分鐘后,緩慢注射碘甲烷2.5ml(2.28g/ml),然后加熱至40℃攪拌2.5小時(shí),將反應(yīng)液冷卻至室溫后,反應(yīng)液中加入150ml水,用乙酸乙酯(3 X 50m1)萃取,合并有機(jī)層,無(wú)水硫酸鐵干燥過(guò)夜,濾除硫酸鎂,蒸除溶劑.得到2.13g的化合物2-1((3β)-甲氧基脫氫表雄酮)粗品,收率88.4%。

2、首先將9ml的n-BuLi(2M,THF)溶于20ml無(wú)水THF中，放置在低溫反應(yīng)槽中冷卻至-78℃，再將1.20g的3-溴吡啶溶于20ml無(wú)水四氫呋喃中,緩慢滴加至正J基鋰中,-78℃下攪拌30分鐘,再將1.53g的化合物2-1溶于10ml無(wú)水THF,緩慢滴入反應(yīng)液中，升溫至-40℃反應(yīng)2小時(shí)。先加入10ml飽和氯化銨淬滅反應(yīng),再加入150ml水,然后用乙酸乙酯(3X 50ml )萃取,合并有機(jī)層,水洗(3 X 50m1 )和飽和氯化鈉50m1洗滌后,無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，蒸除溶劑,再用15ml石油醚:乙酸乙酯(體積比2:1)重結(jié)晶,得到1. 46g的化合物3-1 (3β)-甲氧基-17- (3-吡啶基)-雄甾-5-烯-17-醇),收率75. 7%。

3、將1.46g的化合物3-1溶于甲苯40ml中，然后加入1.32g的PTS加熱至105℃,在三口瓶的一側(cè)裝置分水器，反應(yīng)3小時(shí)后,冷卻至室溫。減壓蒸除甲苯后,向剩余的液體中加入100ml水，然后用乙酸乙酯(4X 50ml )萃取,合并有機(jī)層,用水和飽和食鹽水洗滌后,加入無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，減壓蒸除乙酸乙酯后,用10ml 石油醚:乙酸乙酯(體積比3:1)重結(jié)晶，得到0.79g的化合物4-1(3β)-甲氧基-17- (3- 吡啶基)-雄甾-5,16-二烯),收率56.7%。

4、將0.52g的BBr₃溶于10m1干燥二氯甲烷中,置于低溫反應(yīng)槽中冷卻至0℃,將0.63g的化合物4-1溶于15ml干燥二氯甲烷中,緩慢滴加至BBr₃溶液中,滴加過(guò)程中控制溫度不高于0℃,滴加完畢，升至室溫,攪拌過(guò)夜。加水淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷(3X 40ml)萃取,合并有機(jī)層,無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜。減壓蒸除溶劑,用8ml石油醚:乙酸乙酯(體積比2:1)重結(jié)晶，得到0.56g的阿比特龍,收率92. 5%。

主要參考文獻(xiàn)

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[3] CN201210081054.6_ 信泰制藥（蘇州）有限公司_2012-03-26