【背景及概述】^[1][2][3]

抗凝和抗血小板治療是當今心血管疾病的重要里程碑，早在1916年小分子肝素(unfractioned heparin，UFH)作為一種血漿凝血系統(tǒng)抑制劑已在臨床廣泛使用，但有一定的局限性，其作用依靠血小板抗凝血因子Ⅲ水平，對已凝結的血塊沒有作用，能被血小板因子Ⅳ和肝素酶滅活等。此外，其狹窄的治療窗和誘發(fā)血小板減少癥(HIT)表明其存在安全性問題，從而極大的刺激了直接凝血酶抑制劑的發(fā)展，如阿加曲班、比伐盧定和重組水蛭素是3個直接凝血酶抑制劑。凝血酶是病理情況下主要的血小板激動劑，通過與血小板表面的凝血酶受體作用，使血小板活化。間接凝血酶抑制劑如肝素具有潛在的副作用，因此，直接凝血酶抑制劑的開發(fā)成為研究熱點。直接凝血酶抑制劑的作用不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，直接與凝血酶結合和滅活，分為二價抑制劑和一價抑制劑。二價直接凝血酶抑制劑包括水蛭素(Hirudin)和Himlog，同時作用于凝血酶的活性部位和底物識別部位。一價抑制劑為合成的低分子制劑，以阿加曲班(Argatroban)為代表藥物，這類藥物只作用于凝血酶的活性部位。

阿加曲班(argatroban，MD805)是一小分子直接凝血酶抑制劑，20世紀80年代早期在日本應用，最近已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在臨床上使用。其商品名為諾保思泰(Novastan)，為白色結晶或結晶性粉末。其化學名稱為(2R，4R)-4-甲基-l-{N-[(R，S)-3-甲基-l，2，3，4-四氫化-8-喹啉磺酰基]-2-精氨?；鶀-2-哌啶羧酸水合物。阿加曲班能選擇性的與凝血酶的催化位點結合，可逆的、迅速的與活性位點結合，能抑制血凝塊的結合并溶解凝血酶。其在臨床藥動學的優(yōu)勢在于半衰期短，通過監(jiān)測aPPT，可安全用于腎損害患者?；谄渌巹訉W的這些特點，阿加曲班在HIT或HITTS患者是首選的藥物，但在其他疾病的應用有待于臨床試驗進一步驗證。

【適應癥】^[4]

適用于起病48 h內(nèi)的缺血性腦梗死急性期，有助于神經(jīng)癥狀和日?；顒拥母纳?。亦用于治療動脈血栓形成，其他用于急性心肌梗死的血栓治療及經(jīng)皮冠狀動脈手術的輔助治療。

【規(guī)格】^[5]

諾保思泰、達貝針劑：10mg/支(20 mL)。

【用法用量】^[5]

成人起始2d內(nèi)，每日60 mg，以適量液體稀釋，持續(xù)24 h靜脈滴注；其后5d，每日2次，每次10 mg于3h內(nèi)靜脈滴注?？筛鶕?jù)年齡和癥狀適當增減。

【藥理作用】^[5]

本品是凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合。抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集，發(fā)揮其抗凝血作用。本品對凝血酶具有高度選擇性。對游離的及與血凝塊相連的凝血酶均具有抑制作用。與肝素誘導的抗體間沒有相互作用。

【藥代動力學】^[1]

阿加曲班與凝血酶結合的速度非?？欤沂且环N完全可逆的過程，同時阿加曲班對凝血酶具有高度親和性。在血液中大約有54％與血漿蛋白結合。阿加曲班的半衰期約39～51 min，而且不受年齡、性別和腎功能的影響。停藥后APTr在2～4h內(nèi)恢復正常，雖然如此，阿加曲班抑制凝血酶作用能持續(xù)12～24 h。低劑量使用APTr監(jiān)測，大劑量使用ACT監(jiān)測，具有較好的量效關系，劑量與抗栓水平呈線性關系。阿加曲班具有良好的劑

【不良反應】^[5]

可有出血性腦梗死、腦出血、消化道出血或過敏性休克，發(fā)現(xiàn)異常情況應終止給藥，進行適當?shù)奶幚?。其他有凝血時間延長、出血、血尿、貧血、白細胞增多、白細胞減少、血小板減少、過敏反應、肝功能障礙、尿素氮和肌酐升高、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉、頭痛、四肢疼痛、四肢麻木、運動性眩暈、心律不齊、心悸、熱感、潮紅、惡寒、發(fā)熱、出汗、胸痛、過度換氣綜合征、呼吸困難、血壓升高、血壓降低、水腫、腫脹、疲倦感、血清總蛋白減少。

【注意事項】^[5]

1. 顱內(nèi)出血、出血性腦梗死、血小板減少性紫癜、由于血管功能異常導致的出血傾向、血友病及其他凝血障礙、月經(jīng)期間、手術期間、消化道出血、尿路出血、咯血、流產(chǎn)分娩后等伴生殖器官出血的孕產(chǎn)婦等禁用；

2. 腦栓塞或有可能患腦栓塞癥、伴有嚴重意識障礙的嚴重梗死者禁用；

3. 對本品成分過敏者禁用。

4. 消化道潰瘍、內(nèi)臟腫瘤、消化道憩室炎、大腸炎、亞急性感染性心內(nèi)膜炎、有腦出血史、血小板減少、重癥高血壓病、嚴重糖尿病者慎用；

5. 正在使用具有抑制血小板聚集作用的抑制劑、溶栓劑或有降低血纖維蛋白原作用的酶抑制劑者慎用；嚴重肝功能障礙者慎用。

6. 用藥過程中嚴格進行出凝血功能的監(jiān)測、CT檢查及充分臨床觀察，有出血時立即終止給藥。

7. 必須與抗凝劑、血小板聚集抑制劑、溶栓劑等合用時，需十分謹慎，注意減少劑量，并進行嚴密的臨床監(jiān)測。

【制備】^[6]

阿加曲班的合成方法包括以下步驟：

S1、將具有式Ⅱ所示結構的化合物Ⅱ溶于有機溶劑中，其中所述有機溶劑包括但不限于四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮和異丙醇中的一種或多種，優(yōu)選所述化合物Ⅱ的重量與所述有機溶劑的體積比為1g：10-30mL；

S2、將催化劑(優(yōu)選為鈀負載量為10wt％的鈀炭催化劑)和氫給予體(甲酸或甲酸鹽，優(yōu)選為甲酸)分別加入到由S1得到的溶有所述化合物Ⅱ的有機溶劑中；其中所述化合物Ⅱ和氫給予體的摩爾比為1：10-15，優(yōu)選為1：10-12，所述化合物Ⅱ與鈀負載量為10wt％的鈀炭催化劑(固體成分)的質(zhì)量比為1：0.2-0.4，優(yōu)選為1：0.2-0.3；

S3、調(diào)整反應溫度至20-70℃，促使所述化合物Ⅱ和氫給予體發(fā)生催化轉(zhuǎn)移氫化反應，反應時間為8-24小時，得到阿加曲班粗品。

根據(jù)本發(fā)明上述合成方法，所述阿加曲班的合成方法進一步包括對阿加曲班粗品進行提純的步驟，所述提純的步驟包括：

S4、將所述步驟S3得到的阿加曲班粗品過濾(固液分離)后，(蒸發(fā))脫除有機溶劑，得到殘余物；

S5、將所述殘余物在第二有機溶劑中溶解，經(jīng)多次(優(yōu)選1-3次)水洗后，脫除水相保留有機相；其中所述第二有機溶劑包括但不限于乙酸乙酯或二氯甲烷，優(yōu)選在所得到的有機相中加入干燥劑(優(yōu)選為無水硫酸鈉或無水硫酸鎂)，靜置干燥1-4h，優(yōu)選為2-3h；

S6、(蒸發(fā))脫除步驟S5中得到的有機相中的第二有機溶劑，得到第二殘余物，將所述第二殘余物加入到第三有機溶劑進行重結晶、經(jīng)過濾、干燥即得所述阿加曲班。優(yōu)選所述第三有機溶劑為濃度為95wt％的乙醇；所述第二殘余物重量與所述第三有機溶劑的體積的比值為1g：10-30mL。

【主要參考資料】

[1] 袁莉娟, 劉愛民, 劉蕾. 新型凝血酶抑制劑阿加曲班[J]. 中國新藥雜志, 2005, 14(2): 230-234.

[2] 張子彥, 張宏衛(wèi). 阿加曲班研究進展[J]. 國際內(nèi)科學雜志, 2007 (8).

[3] 許俊堂. 阿加曲班臨床應用的進展[J]. 血栓與止血學, 2007, 13(4): 180-182.

[4] 常用新藥精匯手冊

[5] 常用新藥精匯手冊

[6] 殷殿書；董巖；曹柳；印杰；王少鵬；劉少倩；褚海龍；王春發(fā)；張清江.一種阿加曲班的合成方法. CN201610272763.0 ，申請日 2016-04-27