背景及概述[1]
依度沙班，化學(xué)名：N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)乙二酰胺，制劑中使用甲苯磺酸鹽。它是日本三共株式會(huì)社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子X(FXa)抑制劑。凝血過(guò)程中，活化的凝血因子X(FXa)將凝血酶原(FII)激活成為凝血酶(FIIa)，促使纖維蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成為開發(fā)新一代抗凝藥物的主要靶點(diǎn)。
精制方法[1]
(1)將依度沙班粗品5.0g放入單口瓶中，加入80ml乙醇純水溶液(乙醇∶純水＝1∶3)，在45℃的條件下，攪拌溶解；
(2)然后加入600ml乙醚、丙酮混合液(乙醚∶丙酮＝1∶2.5)，溫度在20℃攪拌析晶2小時(shí)；
(3)過(guò)濾收集沉淀的依度沙班晶體，用100ml上述乙醚、丙酮混合液洗滌并在30℃條件下的烘箱中干燥，得到4.5g依度沙班晶體，收率90％，純度(HPLC)99.2％。
制備[2]
在室溫下，向N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)環(huán)己基]草酰胺(95.1g)的乙腈(1900ml)懸浮液中加入甲基磺酸(66ml)，在該溫度下攪拌2小時(shí)。在冰冷下，向反應(yīng)液加入三乙胺(155ml)、4,5,6,7-四氫-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸鹽酸鹽(52.5g)、1-羥基苯并三氮唑(33.0g)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(46.8g)，在室溫下攪拌16小時(shí)。加入三乙胺、水，在冰冷下攪拌1小時(shí)后，濾取結(jié)晶，獲取化合物(1)即依度沙班103.2g。
作用機(jī)制[3]
抗凝藥物的作用機(jī)制是通過(guò)阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的某一環(huán)節(jié)，抑制血栓形成和進(jìn)一步延伸。傳統(tǒng)抗凝藥物可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，如肝素和低分子肝素主要作用于凝血因子X和Ⅱ，華法林作用靶點(diǎn)則更多，包括凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ及X。而新型抗凝劑主要針對(duì)血栓形成過(guò)程中的2個(gè)重要靶點(diǎn)，即凝血因子X(Xa)和凝血酶。因此，新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。依度沙班是凝血因子FXa高特異性直接抑制劑，對(duì)其他絲氨酸蛋白酶無(wú)作用，其對(duì)FXa的選擇性較對(duì)凝血酶(FIIa)高10000倍。
藥理作用[3]
依度沙班是一種可逆的Xa因子抑制劑，具有高度選擇性，可直接抑制FXa，其結(jié)果可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間(prothrombintime，PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(activatedpartialthromboplastintime，APTT)，最終抑制血栓形成。由于凝血過(guò)程存在生物信號(hào)的放大，一個(gè)Xa因子抑制劑分子能抑制138個(gè)凝血酶原分子的生理效果，因此，Xa因子抑制劑比凝血酶抑制劑更為有效。治療劑量依度沙班對(duì)PT、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(internationalnormalizedratio，INＲ)和APTT雖有影響，但變化較小;口服后1～2h可達(dá)峰濃度(Cmax)。
藥物相互作用[3]
依度沙班不是CYP1A2，2A6，2B6，2C8/9，2C19，2D6，2E1或3A4的抑制劑，也不是CYP1A2，CYP3A4或P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MDＲ1)的誘導(dǎo)劑。實(shí)驗(yàn)表明，依度沙班不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1或OAT3、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OCT1或OCT2及有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1或OATP1B3的抑制劑。依度沙班是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，與P-gp誘導(dǎo)劑(如利福平)同時(shí)使用時(shí)，可導(dǎo)致其代謝增加而降低療效。依度沙班與抗凝劑、抗血小板藥和溶栓劑同時(shí)使用時(shí)，可能會(huì)增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，同時(shí)服用抗凝劑、阿司匹林、其他血小板聚集抑制劑和/或非甾體抗炎藥(non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs)治療時(shí)，應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)患者病情變化和評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)。為避免增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，建議本品不宜長(zhǎng)期同時(shí)服用。如果短期內(nèi)需要共同使用依度沙班和其他抗凝劑的患者應(yīng)遵循推薦的轉(zhuǎn)換方式給藥，并隨時(shí)監(jiān)測(cè)。
參考文獻(xiàn)
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[2] [中國(guó)發(fā)明] CN202010613483.8 一種高純度依度沙班的制備方法
[3]張華.新型口服抗凝藥物依度沙班[J].中國(guó)新藥雜志,2015,24(24):2761-2763+2802.