【背景及概述】[1][2]
格拉司瓊是一種強(qiáng)效高選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑。它是繼昂丹司瓊之后上市的第二代5-HT3受體拮抗劑。由美國(guó)公司于八十年代中期開(kāi)發(fā)，然后由合并后的公司首次將3mg的注射劑在南非上市。目前，鹽酸格拉司瓊的注射劑以及口服片劑均已在美、英、法、日、德、意大利等十幾國(guó)家和地區(qū)上市應(yīng)用。
鹽酸格拉司瓊對(duì)因放療、化療及手術(shù)引起的惡心和嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用。鹽酸格拉司瓊控制惡心和嘔吐的機(jī)理是高度選擇地阻礙腹部迷走神經(jīng)末神經(jīng)元，以及第四腦室化學(xué)催吐感受區(qū)和腸粘膜腸嗜鉻細(xì)胞上的一。受體。抑制化療和放療引起的惡心和嘔吐。鹽酸格拉司瓊選擇性高，無(wú)錐體外系反應(yīng)、過(guò)度鎮(zhèn)靜等副作用。常見(jiàn)的副作用為頭痛、倦怠、發(fā)熱、便秘，偶有短暫性無(wú)癥狀肝轉(zhuǎn)氨酶增。上述反應(yīng)輕微，無(wú)須特殊處理。體外研究表明，格拉司瓊與調(diào)節(jié)嘔吐組織上的5-HT3受體結(jié)合位點(diǎn)有高親和力和高選擇性。用多種配體在小鼠腦內(nèi)進(jìn)行結(jié)合研究，以測(cè)定格拉司瓊對(duì)眾多放射性標(biāo)記受體的親合力，與別的受體相比，格拉司瓊對(duì)5-HT3受體具有4000到40000倍親和力。
目前，本品在美國(guó)已用于治療由化療及放療引起的嘔吐，在英國(guó)還用于治療手術(shù)麻醉后的惡心及嘔吐。目前上市的5-HT3受體拮抗劑均有類似的止吐作用和良好的安全性，臨床療效間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。對(duì)1085例原發(fā)性腫瘤化療患者進(jìn)行的大規(guī)?；仡櫻芯?，口服格拉司瓊和靜脈給予恩丹西酮的療效相同，花費(fèi)少的格拉司瓊同樣能達(dá)到預(yù)防惡心、嘔吐的作用，而格拉司瓊比恩丹西酮的副作用更少。在188例首次化療患者隨機(jī)、交叉、多中心試驗(yàn)中比較了口服格拉司瓊和恩丹西酮的療效，并對(duì)嘔吐、惡心進(jìn)行觀察，在同期化療中格拉司瓊和恩丹西酮對(duì)中度致吐的化療均有較好抗嘔吐作用對(duì)控制惡心的療效，第1天格拉司瓊的完全控制率明顯優(yōu)于思丹西酮，顯示格拉司瓊阻止惡心更為有效。綜上所述，格拉司瓊作為新型的強(qiáng)效止吐藥，比常規(guī)的止吐藥效果好，尤其是與地塞米松、甲氧氯普胺等聯(lián)用時(shí)，止吐效果更佳。另外，格拉司瓊具有用藥方便、止吐效能維持時(shí)間較長(zhǎng)耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用具有廣闊前景。
【適應(yīng)癥】[3]
鹽酸格拉司瓊臨床用于預(yù)防和治療因化療或放療引起的惡心和嘔吐。
【規(guī)格】[3]
注射劑：3mg。
【用法用量】[3]
靜脈輸注：將本品3mg稀釋于20～50ml生理鹽水或5%葡萄糖注射液中，輸注時(shí)間需超過(guò)5分鐘，并于化療前完成。單一劑量3mg可維持防止嘔吐及惡心超過(guò)24小時(shí)，24小時(shí)內(nèi)劑量不超過(guò)9mg，每療程最多可連續(xù)使用5天。
【藥理作用】 [4]
鹽酸格拉司瓊為高選擇性的5-羥色胺受體(5-HT3受體)拮抗劑，與5-HT3受體的親和力比其他受體高13000倍，對(duì)因放療、化療及手術(shù)引起的惡心和嘔吐具有良好的預(yù)防和治療作用。放療、化療及外科手術(shù)等因素可引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，5-HT可激活中樞或迷走神經(jīng)的5-HT3受體而引起嘔吐反射。本品控制惡心和嘔吐的機(jī)理，是通過(guò)拮抗中樞化學(xué)感受區(qū)及外周迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，從而抑制惡心、嘔吐的發(fā)生。本品選擇性高，無(wú)錐體外系反應(yīng)、過(guò)度鎮(zhèn)靜等副作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[4]
健康受試者靜注本品20或40μg/kg后，平均血漿峰濃度分別為13.7和42.8μg/L，血漿清除半衰期約3.1～5.9小時(shí)。本品在體內(nèi)分布廣泛，血清蛋白結(jié)合率約為65%，大部分迅速代謝，主要代謝途徑為N-去烷基化及芳香環(huán)氧化后，再共軛形成結(jié)合產(chǎn)物，本品通過(guò)糞便和尿液排泄。
【藥物相互作用】[4]
1. 格拉司瓊是通過(guò)肝細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶進(jìn)行代謝，誘導(dǎo)或抑制此酶可以改變清除率和格拉司瓊的半衰期。
2. 格拉司瓊本身不會(huì)誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P-450藥物代謝酶系統(tǒng)，可以和苯二氮卓類、神經(jīng)安定類和抗?jié)冾愃幝?lián)合使用。
【不良反應(yīng)】[3]
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛和便秘?；颊呷粲衼喖毙阅c梗阻時(shí)應(yīng)慎用，因本品可減低大腸蠕動(dòng)。
【注意事項(xiàng)】[4]
1. 由于本品可減慢消化道運(yùn)動(dòng)，故消化道運(yùn)動(dòng)障礙患者使用本品時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察。
2.本品不應(yīng)與其他藥物混合使用。
3. 對(duì)本品或有關(guān)化合物過(guò)敏者禁用。
4.胃腸道梗阻者禁用。
【制備】[2]
1-甲基吲唑-3-羧酸于氯化亞砜中制成酰氯氯的甲苯溶液，滴加至含有三乙胺的endo-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1〕壬-3-胺中反應(yīng)，成鹽酸鹽后得鹽酸格拉司瓊， 收率為92 %：
【主要參考資料】
[1] 董艷麗. 鹽酸格拉司瓊的藥物動(dòng)力學(xué)及組織分布研究[D]. 沈陽(yáng)藥科大學(xué), 2009.
[2] 唐家鄧, 岑均達(dá). 鹽酸格拉司瓊的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009, 40(1): 12-13.
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考
[4] 注射用鹽酸格拉司瓊說(shuō)明書(shū)