比阿培南(biapenem)是日本Lederle公司和美國(guó)氰氨公司于1989年開(kāi)發(fā)的注射用新型1β-甲基碳青霉烯類(lèi)抗生素，已經(jīng)于2002年3月在日本上市，臨床上廣泛應(yīng)用于對(duì)比阿培南敏感的革蘭氏陰性需氧菌、革蘭氏陽(yáng)性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染，其中主要用于并發(fā)性腹腔內(nèi)感染、下呼吸道感染 (包括細(xì)菌性肺炎)以及并發(fā)性尿道感染，此外，比阿培南在治療整形手術(shù)感染、婦科感染以及耳鼻喉感染時(shí)均具有很好的療效。與已上市的亞胺培南/西司他丁相比較，本品最顯著的特點(diǎn)是在2-位S上具有雙環(huán)三唑1β-甲基碳青霉烯，構(gòu)效關(guān)系研究表明，1β-甲基的引入使比阿培南對(duì)腎脫氫肽酶(DHP-I)穩(wěn)定，無(wú)須和DHP-I抑制劑聯(lián)合用藥；2位側(cè)鏈上的三唑正離子結(jié)構(gòu)使它具有良好的外膜滲透性。本品和美羅培南一樣，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)。比阿培南對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌（包括耐藥的綠膿桿菌）、厭氧菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性；對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性較亞胺培南強(qiáng)。較其他已上市的碳青霉烯類(lèi)品種，比阿培南腎毒性幾乎為零，具有能單獨(dú)給藥；并且無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，不會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作，能用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。本品抑制綠膿桿菌和厭氧菌的活性比亞胺培南強(qiáng)2～4倍，抑制耐藥綠膿桿菌活性比美羅培南強(qiáng)4～8倍，對(duì)不動(dòng)桿菌、厭氧菌等比頭孢他定有效。比阿培南已成為新一代抗菌譜廣、藥物動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)良并對(duì)DHP-I穩(wěn)定的碳青霉烯類(lèi)抗生素。

【品名】比阿培南
【漢語(yǔ)拼音】Bi’apeinan
【英文名】Biapenem
【化學(xué)名】(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑離子-6-基)]-硫-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸
【分子式】C15H18N4O4S
【分子量】350.40
【類(lèi)別】化學(xué)藥品3.1類(lèi)
【性狀】本品為白色至微黃白色結(jié)晶性粉末。

藥理毒理

比阿培南為碳青霉烯類(lèi)抗生素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌有廣譜抗菌活性。比阿培南對(duì)人腎脫氫肽酶I（DHP-I）穩(wěn)定，可單獨(dú)給藥而不需與DHP-I抑制劑合用。
毒理研究：重復(fù)給藥毒性：大鼠和犬連續(xù)3個(gè)月靜脈注射比阿培南，主要毒性反應(yīng)為糞便異常，出現(xiàn)稀便、水樣便、粘液便等。大鼠靜脈注射比阿培南600mg/kg/d，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)輕度濁腫；脾臟和盲腸腫大，但未見(jiàn)病理學(xué)改變。
遺傳毒性：比阿培南的細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠初期靜脈注射300mg/kg/d，出現(xiàn)攝食量減少、體重下降等毒性反應(yīng)，但對(duì)其生育力未見(jiàn)影響。妊娠大鼠器官形成期靜脈注射比阿培南300mg/kg/d，導(dǎo)致F1代胎仔體重降低，但對(duì)胎仔沒(méi)有致死效應(yīng)和致畸作用。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，100mg/kg/d及以上劑量組的F1代雌鼠在6周齡檢查時(shí)見(jiàn)陰道張開(kāi)延遲；但在10周齡時(shí)，未見(jiàn)生殖功能有異常變化。比阿培南對(duì)F2代胎仔和仔鼠均無(wú)明顯影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

1.血藥濃度健康受試者（5例）進(jìn)行三次靜脈滴注比阿培南，每次60分鐘，劑量分別為150mg、300mg及600mg，血藥濃度與給藥劑量呈線性關(guān)系。
2.體內(nèi)分布30分鐘或60分鐘單次靜脈滴注比阿培南300mg時(shí)，骨盆液中最高濃度為9.6ug/ml。用藥6小時(shí)后唾液中藥物濃度為0.1～2.5μg/g。
3.代謝健康成人（5例）單次靜脈滴注比阿培南150mg、300mg及600mg，以及多次靜脈滴注300mg和600mg后，血液均未檢出代謝物，代謝物中有9.7%～23.4%經(jīng)尿排泄。并且代謝物均無(wú)抑菌活性。
4.排泄健康成人（5例）60分鐘單次靜脈滴注比阿培南150mg、300mg、600mg時(shí)，給藥后0～2小時(shí)的平均尿中比阿培南濃度分別為325.5、584.8和1105.1μg/ml，在給藥后8～12小時(shí)尿中藥物濃度分別為2.4、4.7和21.4μg/ml。而且0～12小時(shí)累計(jì)排泄率分別為62.1％、63.4％和64.0％。
5.腎功能不全患者給藥后的血藥濃度對(duì)腎功能不全患者（3例），靜脈滴注本品300mg，每次60分鐘，結(jié)果表明，腎功能減退時(shí)，本品半衰期延長(zhǎng)。

適應(yīng)癥

對(duì)本品敏感的菌株有：葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬（屎腸球菌除外）、莫拉氏菌屬、大腸菌、檸檬酸菌屬、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌、放線菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬、梭形桿菌屬等。
本品適用于治療由敏感細(xì)菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎等。

用法用量

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。成人每日0.6g，分2次滴注，每次30～60分鐘?？筛鶕?jù)患者年齡、癥狀適當(dāng)增減給藥劑量。但1天的給藥量不能超過(guò)1.2g。

臨床應(yīng)用

適應(yīng)證:臨床應(yīng)用包括對(duì)本品敏感的G+菌、G-菌和厭氧菌等的急慢性感染。
劑量與療程:一般靜滴劑量為600 mg/d，bid，少數(shù)病例300或450mg/d,bid；療程一般為7～15 d，少數(shù)病例4～6d或16～21d。
療效:應(yīng)用BIPM治療1340例各種感染性疾病，其中可供評(píng)價(jià)1255例，有效1101例，總有效率為87.7%。各種感染分述如下：內(nèi)科感染病例中，大多數(shù)為呼吸系統(tǒng)感染癥，共485例，有效例數(shù)434，有效率89.5%，其中肺炎有效率89.9%(266/296)，慢性支氣管炎有效率94.1%(48/51)，支氣管擴(kuò)張繼發(fā)感染有效率92.1%(35/38)；其他感染如敗血癥、心內(nèi)膜炎以及肝膽道感染等也有優(yōu)異療效。G+菌清除率為95.5%，其中肺炎球菌為100%；G-菌清除率為83.8%，其中流感桿菌和大腸桿菌的清除率分別為91.5%和100%。泌尿系統(tǒng)感染病例主要為復(fù)雜性尿路感染225例，有效179例，有效率79.6%；單純性腎盂腎炎和急性前列腺炎的有效率分別為83.3%和100%。婦產(chǎn)科感染133例中，子宮內(nèi)感染51例，有效50例(98%)，子宮附件炎31例，有效28例(90.3%)，其他婦產(chǎn)科感染同樣有優(yōu)異療效。

不良反應(yīng)

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹/皮膚瘙癢、惡心、嘔吐以及腹瀉等。在2348個(gè)病例中，有64例（2.7%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹（1.0%）、腹瀉（0.7%）等。2287個(gè)病例中，有304例（13.3%）的522個(gè)臨床檢測(cè)指標(biāo)異常，主要表現(xiàn)為ALT(GPT)上升(144例，6.3%)、AST（GOT）上升（93例，4.1%）、嗜酸性粒細(xì)胞增多（77例，3.4%）等。
本品嚴(yán)重不良反應(yīng)包括：
  1.休克（<0.1%）、過(guò)敏；
  2.間質(zhì)性肺炎（0.1~5%），PIE綜合癥；
  3.偽膜性大腸炎等嚴(yán)重腸炎；
  4.肌痙攣、意識(shí)障礙；
  5.肝功能損害、黃疸；
  6.急性腎功能不全。

注意事項(xiàng)

1.對(duì)碳青霉烯類(lèi)、青霉素類(lèi)及頭孢類(lèi)抗生素藥物過(guò)敏者慎用；
  2.本人或直系親屬有易誘發(fā)支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等癥狀的過(guò)敏性體質(zhì)者慎用；
  3.嚴(yán)重的腎功能不全者慎用；
  4.老年患者慎用；
  5.進(jìn)食困難及全身狀況惡化者，可能會(huì)出現(xiàn)維生素K缺乏癥狀，應(yīng)注意觀察；
  6.有癲癇史者及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者慎用；
  7.用班氏試劑、斐林試劑進(jìn)行試紙反應(yīng)和臨床尿糖檢測(cè)，均有可能出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果；
  8.Kveim test 試驗(yàn)中有可能呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。

開(kāi)發(fā)前景

我國(guó)在碳青霉烯類(lèi)領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)研究較晚，迄今為止僅有亞胺培南、美洛培南等在國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)上市?，F(xiàn)選擇開(kāi)發(fā)比阿培南意義重大：
1. 在過(guò)去10年中，細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性發(fā)展很快，病原菌在求生存的戰(zhàn)斗中具有驚人的適應(yīng)性，一次又一次的造成了臨床幾乎無(wú)法解決的嚴(yán)重問(wèn)題。臨床迫切需要抗生素的更新。在國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)比阿培南能為臨床提供一個(gè)好品種，在一定程度上解決細(xì)菌耐藥問(wèn)題。
2. 碳青霉烯類(lèi)品種均具有相同的母體—手性的1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)體系，對(duì)這一關(guān)鍵中間體的技術(shù)突破，將大大促進(jìn)我們?cè)谶@一研究領(lǐng)域從仿制藥物向創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)變，也為我國(guó)β-內(nèi)酰胺抗生素研究由傳統(tǒng)的半合成向全合成研究打下基礎(chǔ)，克服我國(guó)半合成品種受基本原料制約、成本高、在國(guó)際市場(chǎng)上無(wú)競(jìng)爭(zhēng)力的缺陷。