【概述】

羥甲香豆素（hymecromone），又名7-羥基-4-甲基香豆素（7-hydroxy-4-methylcoumarin），也稱4-甲基傘形酮，屬雜環(huán)芳香族化合物。是合成香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料的重要中間體,可用于作熒光指示劑和酸堿指示劑。廣泛用作熒光染料、殺蟲中間體、膽道解痙藥。

【理化性質(zhì)】

羥甲香豆素為白色或類白色的結(jié)晶性粉末;無臭,無味。在甲醇、乙醇、丙醇中略溶,在水中不溶;在氫氧化鈉溶液中易溶;飽和水溶液的酸堿度為6～7。溶于醇中顯淺紫色熒光,加氫氧化鈉試液顯藍(lán)色熒光,加少量稀鹽酸熒光消失,在紫外光燈下照射顯強(qiáng)黃綠色熒光。

【制備方法】

1.Perkin反應(yīng)法 香族醛與酸酐在堿催化劑存在下縮合脫水制得。

2.Knoevenagal法 芳香醛或脂肪醛在氨或伯、仲胺存在下，與含活潑氫的亞甲基化合物縮合得到。

3.Reformatsky反應(yīng)法 醛或酮與α-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng)，經(jīng)水解后得到 β-羥基酸酯。

4.Wittig反應(yīng)法 含有亞甲基化三苯基膦與醛或酮的反應(yīng)，廣泛用于合成烯烴的反應(yīng)。

5.Pechmann反應(yīng)法： 即利用酚與 β-酮酸（或酮酸酯）在酸性條件下反應(yīng)合成香豆素類化合物的主要方法，通常是發(fā)生酯化/酯交換、分子內(nèi)親電進(jìn)攻成環(huán)、失水得到產(chǎn)物。 方法5的具體實驗方法： 在裝有電動攪拌器、溫度計和回流冷凝管的250ml四口瓶中,加人1、4一二氧六環(huán)20ml、濃硫酸2ml和間苯二酚11.0g(0.10mo]).攪拌使其溶解,然后在室溫滴加乙酸乙酸乙酯13.0g(0.10mol),升溫至60℃,反應(yīng)3h.回收溶劑,將反應(yīng)殘液倒入100ml冰水中,不斷攪拌,析出白色固體,抽濾,依次用1:1水一乙醇,冷水洗滌產(chǎn)品。將產(chǎn)品溶解在10%NaOH溶液中,然后用稀硫酸調(diào)pH=4。析出晶體,得白色針狀精制經(jīng)甲基香豆素晶體13.7g。

圖1為合成羥甲香豆素的反應(yīng)方程式

【藥理作用及應(yīng)用】

1.利膽作用 羥甲香豆素為香豆素衍生物,對消化道平滑肌特別是括約肌具有較強(qiáng)的解痙、鎮(zhèn)痙作用,具有強(qiáng)于阿托品的鎮(zhèn)痛作用,能持續(xù)、溫和地促進(jìn)膽汁分泌,加強(qiáng)膽囊收縮,具有明顯的利膽作用。同時有利于結(jié)石排出,對膽總管結(jié)石有一定排石效果。另外,羥甲香豆素還常用于膽囊切除術(shù)后綜合征的治療。

2.抗菌與殺蟲作用 羥甲香豆素被認(rèn)為是生物殺蟲劑的“核心”分子，常作為殺蟲劑的中間體（Gutierrez-sanchez2009）。以羥甲香豆素為底物合成了4種衍生物，衍生物1（3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2-one)）可非常有效地殺死致乏庫蚊（Culexquinquefasciatus）和埃及伊蚊（Aedesaegypti）的四期幼蟲，LC50分別為1.49μg/L和LC50=2.23μg/L，10μg/L與25μg/L時可全部殺死致乏庫蚊和埃及伊蚊幼蟲。其衍生物2（3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methyl-chromen-2’-oxo-2H-chromen-7-ylacetate）對兩種蚊蟲卵有顯著殺滅作用，在100μg/L時，80%～85%卵可被殺死?；衔?和4對兩蚊蟲的殺滅活性與1和2相比較低。

3.抗腫瘤作用 羥甲香豆素可抑制人骨髓性白血病細(xì)胞HL-60中DNA、RNA、糖蛋白、磷脂的合成，其對HL-60細(xì)胞起作用的靶點主要是能量代謝，細(xì)胞膜等，并認(rèn)為羥甲香豆素是通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化或細(xì)胞凋亡來治療白血病。 透明質(zhì)酸（HA）在腫瘤組織中的含量與正常組織相比顯著升高，在惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中，HA可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運動性，促進(jìn)腫瘤的生長和蔓延。羥甲香豆素可抑制透明質(zhì)酸合成酶在人皮膚成纖維細(xì)胞表面的表達(dá)。羥甲香豆素能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在癌細(xì)胞中的表達(dá)，達(dá)到抑制腫瘤的效用。羥甲香豆素可抑制由7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）引起的大鼠皮膚癌。

4.檢測試劑 羥甲基香豆素及其衍生物可作為檢測試劑使用,如用羥甲香豆素可合成酶底物快速檢測試劑甲基傘形酮β吡喃半乳糖苷。另外,羥甲香豆素溶液具有發(fā)熒光的特性。

5.抗凝血與解痙作用 以羥甲香豆素為起始化合物合成得到羥甲香豆素鈉鹽和銅、鋅、鈷、鐵、鎳等金屬復(fù)合物，與羥甲香豆素相比，其鐵復(fù)合物的凝血時間大大延長；并且對由乙酰膽堿引起的豚鼠回腸痙攣，鐵復(fù)合物的解痙作用（IC50=1.44×10-5mmol）明顯強(qiáng)于羥甲香豆素。Kostova等合成得到了羥甲香豆素的鈰（Ⅲ）、鑭（Ⅲ）、釹（Ⅲ）稀土復(fù)合物，其中釹（Ⅲ）復(fù)合物對凝血時間的影響，與羥甲香豆素相比鈰（Ⅲ）復(fù)合物的解痙作用較強(qiáng)（IC50=2.64×10?5mmol）。

【應(yīng)用】　

1.醫(yī)藥方面 香豆素類化合物作為一種重要的有機(jī)雜環(huán)化合物，在抗菌、抗凝血和抗腫瘤等方面得到廣泛應(yīng)用，羥甲香豆素作為一種具有簡單香豆素母核的化合物在醫(yī)藥行業(yè)香豆素類化合物活性研究中發(fā)揮著重要作用，常作為合成醫(yī)藥活性成分的重要前體。 羥甲香豆素除了是重要的醫(yī)藥中間體外，其自身也具有較高生理活性,羥甲香豆素對7，12-二甲基苯并蒽（DMBA）誘導(dǎo)的試驗大鼠皮膚癌具有較強(qiáng)抗癌活性。另外，羥甲香豆素又是利膽藥—膽通的原料藥，具有強(qiáng)力解痙作用，在治療膽囊炎、膽石癥等療效顯著。

2.工業(yè)方面 羥甲香豆素具有較強(qiáng)的光學(xué)活性，是藍(lán)綠光區(qū)的激光染料。它在醇溶液中顯藍(lán)色熒光，廣泛應(yīng)用于熒光材料研究中，被用作熒光指示劑。同時，羥甲香豆素也是一種重要的有機(jī)非線性光學(xué)材料。羥甲香豆素的二次諧波產(chǎn)生（SHG）效應(yīng)較強(qiáng)，是一種很好的倍頻材料。

3.農(nóng)業(yè)方面 羥甲香豆素是重要的農(nóng)藥中間體，以羥甲香豆素為前體合成的羥甲香豆素衍生物具有殺滅農(nóng)田害蟲、蚊蟲等生物活性，羥甲香豆素的一溴、三溴取代的衍生物具有高效殺滅埃及伊蚊初孵幼蟲的功效。以3-氯-7-羥基-4-甲基香豆素為主要原料合成了一種對蠅類幼蟲和棉花害蟲毒殺效果顯著的農(nóng)藥—蠅毒磷，廣泛應(yīng)用于蠶業(yè)和畜牧業(yè)。

【主要參考資料】

[1]吳明明. 羥甲香豆素噴霧劑的研究[D].西北農(nóng)林科技大學(xué),2010.

[2]王小蕊. 羥甲香豆素原料藥的合成及質(zhì)量控制研究[D].西北農(nóng)林科技大學(xué),2010.

[3]李振. 羥甲香豆素在家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究[D].西北農(nóng)林科技大學(xué),2011.

[4]王書紅,張瑞仁,崔繼文.羥甲香豆素合成工藝改進(jìn)[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),1999(04):41.