背景及概述^[1]

依匹唑派是由由丹麥靈北制藥和日本大冢公司共同研發(fā)的首個(gè)多巴胺D2、5-HT1A受體激動(dòng)劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物。與阿立哌唑相比，依匹唑派與5-HT受體的親和力增加，對(duì)D2受體的活性有所降低，耐受性表現(xiàn)更好，靜坐不能的副反應(yīng)發(fā)生率更低，在精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知功能方面的療效有更好的趨勢(shì)，用于抑郁癥的輔助治療時(shí)，起效快。

制備^[1]

（1）7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的合成

混合并攪拌甲醇(149L)、7-羥基-1H-喹啉-2-酮(14.87kg)和氫氧化鉀(6.21kg)。溶解后，進(jìn)一步向其中加入1-溴-4-氯丁烷(47.46kg)，并在回流下攪拌所得混合物七小時(shí)。然后，將混合物在10℃攪拌一小時(shí)。將析出的晶體離心并用甲醇(15L)洗滌。收集濕晶體并裝入罐中。向其中加入水(149L)，然后在室溫下攪拌。離心分離后，所得固體用水(30L)洗滌。收集濕晶并裝入罐中。加入甲醇(74L)之后，所述混合物在回流下攪拌一小時(shí)，冷卻至10℃，之后攪拌。將析出的晶體離心并用甲醇(15L)洗滌。分離的晶體在60℃下干燥，以得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(15.07kg)。

（2）7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的合成

將水(20L)、碳酸鉀(1.84kg)、1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪鹽酸鹽(3.12kg)和乙醇(8L)混合，在50℃下攪拌。向混合物中加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(2.80kg)，并在回流下攪拌九小時(shí)。在常壓下濃縮溶劑(8L)后，在90℃下攪拌混合物一小時(shí)，之后冷卻至9℃。離心析出的晶體，隨后用水(8L)和乙醇(6L)連續(xù)洗滌。分離的晶體在60℃下干燥，得到粗制品。

將粗制品(4.82kg)和乙醇(96L)在反應(yīng)器中混合，并向所述反應(yīng)器中加入乙酸(4.8L)。將混合物在回流下攪拌一小時(shí)，以溶解所述粗制品。在加入鹽酸(1.29kg)后，將混合物冷卻至10℃。將混合物再次加熱，回流一小時(shí)，并冷卻至7℃。將析出的晶體離心分離并用乙醇(4.8L)洗滌。分離的晶體在60℃下干燥，以得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的鹽酸鹽(5.09kg)。將所得的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的鹽酸鹽(5.00kg)、乙醇(45L)和水(30L)在反應(yīng)器中混合。將混合物在回流下攪拌，以使7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的鹽酸鹽溶解。向其中加入活性炭(500g)和水(5L)，在回流下進(jìn)行30分鐘活性炭處理。進(jìn)行熱過濾后，在回流下攪拌濾液的同時(shí)，向反應(yīng)器中流入包含有溶于水(1.5L)的氫氧化鈉(511g)的溶液。在回流下攪拌30分鐘后，向其中加入水(10L)并將混合物冷卻至大約40℃。將析出的晶體離心分離并用水(125L)洗滌。分離的晶體在80℃下干燥，得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，即依匹唑派(3.76kg)。精制收率78%。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201610511814.0一種依匹唑派的精制方法