概述[1][2]
代EGFR抑制劑(如吉非替尼、厄洛替尼)對(duì)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者非常有效，但幾乎所有患者最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥性。其中大約50-60％患者的耐藥是因?yàn)镋GFRT790M突變引起。第二代EGFR抑制劑阿法替尼雖然在體外對(duì)EGFR-T790M突變有活性，但用藥選擇性不高，對(duì)野生型EGFR同樣有很好的抑制作用，造成用藥副作用大。而奧西替尼作為第三代EGFR抑制劑，就是針對(duì)具有EGFRT790M突變的患者亞群，滿足這類未滿足的市場(chǎng)需求：奧西替尼選擇性高，對(duì)T790M/L858R突變和外顯子19缺失EGFR的IC50分別是11.4nM和12.9nM，而對(duì)野生型EGFR的抑制劑活性(IC50)是494nM。奧西替尼是EGFR的不可逆抑制劑，能和分子靶點(diǎn)形成共價(jià)鍵，所以理論上應(yīng)答持續(xù)更久，產(chǎn)生耐藥的機(jī)會(huì)相應(yīng)減少。FDA經(jīng)加速審批程序批準(zhǔn)了奧西替尼Tagrisso的應(yīng)用，因肺癌患病率很高、且很多接受基于EGFR療法的患者最終可能將會(huì)選擇該療法。
應(yīng)用[3]
制備奧西替尼腦靶向遞藥系統(tǒng)：
稱取5mgDOX-SS-C18溶于0.2mL四氫呋喃，2.5mg奧希替尼溶于1mL甲醇，渦旋溶解得有機(jī)相，用微量注射器將有機(jī)相逐滴加入到不斷攪拌(650rpm，25℃)的水相(純水,10mL)中，滴加完畢后在相同條件下繼續(xù)敞口攪拌5min，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(0.1MPa,70℃,5min)除去殘余有機(jī)溶劑，最后經(jīng)0.45、0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，得由DOX-SS-C18包載奧希替尼的載藥納米粒。
將上述方法制得的載藥納米粒(載藥納米粒質(zhì)量為2mg)加入T7-PEG2000-DSPE水溶液(T7-PEG2000-DSPE質(zhì)量為0.2mg)中混合，攪拌，即得靶向遞藥系統(tǒng)。
制備[2]
方法一：
專利WO201301444408公開(kāi)了一種奧西替尼的合成方法，以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在一水化合物的催化下反應(yīng)得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺，之后N,N,N’-三甲基乙二胺取代氟，再用鐵銨還原硝基，隨后與3-氯丙酰氯反應(yīng)再消除反應(yīng)得到奧西替尼，反應(yīng)產(chǎn)率17.5％，反應(yīng)路線如下：
上述技術(shù)路線還存在以下缺陷：
1、該工藝采用鐵銨還原的方法，需用離子交換樹(shù)脂進(jìn)行后處理，這使得奧西替尼的工業(yè)化生產(chǎn)很困難，同時(shí)所得產(chǎn)品也不穩(wěn)定。
2、?；捎帽Ｂ冗M(jìn)行，反應(yīng)產(chǎn)生的二?；碑a(chǎn)物高，?；磻?yīng)選擇性不高。
方法二：
將10克的N-(4-N,N,N’-三甲基乙二胺-2-甲氧基-5-硝基苯)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺即中間體3，加入100ml的四氫呋喃溶液中，加熱至50℃使其溶解后，置于室溫中加入0.5克的10％(鈀金屬負(fù)載量)鈀碳，抽真空鼓入氫氣，反應(yīng)10-12小時(shí)(以TLC點(diǎn)板跟蹤為準(zhǔn))，撤去氫氣，分別注射加入2.27克的丙烯酸、5.42克的N，N-二異丙基-乙基胺和2.07克的丙烯酰氯于室溫下繼續(xù)攪拌1-2小時(shí)后(以TLC點(diǎn)板跟蹤為準(zhǔn))，反應(yīng)完全，加入100ml的水稀釋，用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干，過(guò)柱純化得奧西替尼7.58g，收率72.1％。
產(chǎn)物的HNMR(500MHz,DMSO)：δ10.13(s,1H)，9.12(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33(d,1H)，8.25(d，1H)，7.88(s，1H)，7.53(d，1H)，
7.22-7.26(m,2H)，7.15(t,1H)，7.03(s，1H)，6.47(dd,1H)，6.27(dd,1H)，5.77(dd,1H)，3.92(s，3H)，3.87(s,3H)，2.92((2H,t)，2.71(s,3H)，2.38(t,2H)，2.26(s,6H)(與專利WO201301444408一致)。
主要參考資料
[1] 李萍, 王麗, & 賈樂(lè)川. . 第3代表皮生長(zhǎng)因子受體抑制藥——奧西替尼研究狀況. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志(14).
[2] 梁敏, & 王強(qiáng). . 甲磺酸奧西替尼對(duì)nsclc小鼠血清ca125、cea及vegf表達(dá)的影響研究. 臨床肺科雜志(2), 284-287.
[3] 賀新愛(ài), 馬馨, & 郜娜娜. . 奧西替尼脂質(zhì)體治療nsclc小鼠的療效及對(duì)其免疫功能、生存時(shí)間的影響. 臨床肺科雜志, v.23(4), 39-42.