背景及概述^[1][2]

替考拉寧（Teicoplanin）為游動(dòng)放線菌屬發(fā)酵產(chǎn)生的一種糖肽類(lèi)抗生素，是繼萬(wàn)古霉素后開(kāi)發(fā)的新一代糖肽類(lèi)抗生素，是目前國(guó)內(nèi)臨床上最為看好的抗耐藥抗生素之一，與萬(wàn)古霉素比較具有更強(qiáng)的脂溶性、半衰期更長(zhǎng)，具有良好的體液分布性、藥物不良反應(yīng)輕，可靜脈或肌肉給藥，應(yīng)用更方便。

替考拉寧的作用機(jī)制與萬(wàn)古霉素和其它糖肽類(lèi)抗生素相似，首先非特異性地與細(xì)胞壁的外層結(jié)構(gòu)相結(jié)合，然后與細(xì)胞壁肽聚糖合成的前體UDP-N-乙酰壁氨酸所接五肽的最后兩個(gè)氨基酸形成的二肽D-丙氨酰-D-丙氨酸特異性結(jié)合，抑制細(xì)胞壁的生物合成，從而阻礙細(xì)菌的生長(zhǎng)。同時(shí)替考拉寧導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)UDP-N-乙酰壁氨酰五肽的積累，對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)同樣具有抑制作用。替考拉寧主要對(duì)革蘭氏陽(yáng)性的需氧或厭氧球菌具有較強(qiáng)的抗菌活性且耐藥菌株少，臨床上，對(duì)皮膚和軟組織感染、敗血癥、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎等深度感染的有效率達(dá)80%~90%，同時(shí)它與β-內(nèi)酰胺、氨基糖苷類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)抗生素聯(lián)用，對(duì)絕大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌有協(xié)同殺菌作用。因此，對(duì)替考拉寧的研制與開(kāi)發(fā)具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和應(yīng)用前景。

制備^[1]

一種替考拉寧的制備方法，該制備方法為：利用替考拉寧產(chǎn)生菌發(fā)酵制備替考拉寧，在發(fā)酵過(guò)程中不斷將產(chǎn)生的替考拉寧移出發(fā)酵體系，使發(fā)酵體系中的替考拉寧含量低于15 mg/L。

藥理毒理^[2]

替考拉寧是由放線菌發(fā)酵產(chǎn)生的糖肽類(lèi)殺菌性抗生素。作用機(jī)制為抑制細(xì)胞壁的合成，干擾肽聚糖中新的部分的合成過(guò)程；藥物與處于分裂繁殖期細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽結(jié)合，結(jié)合點(diǎn)在粘肽末端的氨基酰－D－丙氨酰－D－丙氨酸，從而阻止細(xì)菌細(xì)胞壁膜的合成，達(dá)到抑制與殺滅細(xì)菌。本品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性需氧和厭氧菌均有效，包括金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性的葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、棒狀桿菌、艱難梭菌、消化鏈球菌等。本品對(duì)革蘭陰性菌無(wú)效。

本品與其它抗生素?zé)o交叉耐藥性。

急性毒性試驗(yàn)顯示，小鼠腹腔注射和靜脈注射的LD50分別為1468.85mg/kg和1027.06mg/kg,大鼠腹腔注射和靜脈注射的LD50分別為640.04mg/kg和100.17mg/kg。

動(dòng)物長(zhǎng)期毒性顯示，大鼠連續(xù)腹腔注射替考拉寧30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg和Beagle犬連續(xù)靜脈注射替考拉寧15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg三個(gè)月，除大鼠120mg/kg組和犬60mg/kg組出現(xiàn)肝、腎功能損害，如轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮和肌酐升高與病理組織形態(tài)學(xué)檢查有腎小管內(nèi)粉紅色蛋白管型等，其余各組動(dòng)物的外觀、體征、體重變化、攝食量、血常規(guī)、血生化和病理組織形態(tài)學(xué)觀察均未見(jiàn)改變。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

吸收：替考拉寧在口服時(shí)是不會(huì)被吸收的。在肌注后的生物利用度為94％。

分布：人靜注替考拉寧后其血清濃度顯示出兩相的分布（一相快速的分布緊接著是一相較慢的分布），其半衰期分別為0.3和３小時(shí)左右。該相分布跟隨一個(gè)緩慢的排泄，其半衰期為70-100小時(shí)。

單劑量：給予健康人靜注３或6mg/kg，５分鐘后，其血濃度分別為53.4和111.8mg/L。24小時(shí)后血濃度分別為2.1和4.2mg/L。

重復(fù)劑量：給予健康者每12個(gè)小時(shí)400mg。30分鐘靜注，連續(xù)5天后，次和第二次靜注后的血濃度平均分別為5.6±0.7mg/L和9.4±1.5mg/L。繼續(xù)靜注后的第12個(gè)小時(shí)的血濃度均超過(guò)10mg/L。

血清蛋白結(jié)合：與白蛋白的結(jié)合為90－95％。

組織擴(kuò)散：在穩(wěn)態(tài)期時(shí)，分布量變化為0.6至1.2L/kg。注射放射標(biāo)記的替考拉寧后，分布很迅速，首先是皮膚和骨，隨后在腎、支氣管、肺和腎上腺達(dá)到很高的濃度。替考拉寧可以進(jìn)入白細(xì)胞及提高其抗菌活性。替考拉寧不能進(jìn)入紅細(xì)胞、腦脊液和脂肪。

生物轉(zhuǎn)化：替考拉寧在體內(nèi)無(wú)代謝產(chǎn)物被鑒別出來(lái)。80％以上的量在16天內(nèi)以原形從尿液中排出。

排泄：腎功能正常的患者：幾乎全部所給予的替考拉寧量以原形從尿液中排出。消除半衰期為70至100小時(shí)。 腎功能不全的患者：替考拉寧的消除要比腎功能正常的患者慢。它存在著一個(gè)消除半衰期和肌酐清除率的相關(guān)性。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

替考拉寧主要用于治療各種嚴(yán)重的革蘭陽(yáng)性菌感染，包括不能用青霉素類(lèi)及頭孢素類(lèi)抗生素治療或上述抗生素治療失敗的嚴(yán)重葡萄球菌感染，或?qū)ζ渌股啬退幍钠咸亚蚓腥?。敏感菌有金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌（包括對(duì)甲氧西林敏感及耐藥菌）、鏈球菌、腸球菌、單核細(xì)胞增多性李司特菌、棒狀桿菌、艱難梭菌、消化鏈球菌等。包括下呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、腹膜炎、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染，亦可作為萬(wàn)古霉素和甲硝唑的替代藥。

用法用量^[2]

替考拉寧可靜脈注射、靜脈滴注。

藥物配制：用3ml注射用水緩慢地注入含替考拉寧瓶?jī)?nèi)，輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)小瓶，直至粉末完全溶解，注意不能產(chǎn)生泡沫。如有泡沫形成將瓶放置15分鐘，直到泡沫消失，將液體完全吸入注射器中，配置好的溶液可加入下列注射液中使用：0.9％氯化鈉注射液或５％葡萄糖注射液或5％葡萄糖與0.9％氯化鈉復(fù)方注射液或腹膜透析液中。測(cè)定血清藥物濃度可優(yōu)化治療。

1.腎功能正常的成人及老年患者。① 中度感染：下呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染。首劑：靜脈給藥0.4g（２瓶），以后維持劑量：0.2g（１瓶）每日一次，靜脈給藥。② 重度感染：骨關(guān)節(jié)感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、腹膜炎等。首劑：每12小時(shí)靜脈給藥0.4g（２瓶），連續(xù)３次，以后維持劑量0.4g（２瓶），每日一次，靜脈給藥。③ 口服給藥用于難辨梭狀芽胞桿菌性偽膜性腸炎，劑量為100～500mg，每日2～4次，療程10天。

２、腎功能不全的成人和老年患者。對(duì)于腎功能不全的患者，第４天開(kāi)始減少劑量，具體劑量如下：① 中度腎功能損害者：肌酐清除率在40～60ml／min患者，劑量應(yīng)減半，可原有劑量隔日給藥一次，也可原有劑量減半每日一次。② 重度腎功能損害者：肌酐清除率小于40～60ml／min以及血透析患者，替考拉寧用量應(yīng)是正常人的1/3?？稍袆┝棵?日用藥一次，也可用原有劑量的1/3每日一次。替考拉寧不能被透析清除。③ 持續(xù)不臥床腹膜透析者：首劑0.4g（２瓶）靜脈給藥，隨后周按每升透析液20mg給藥，第二周按每升透析液10mg給藥，第三周按每３升透析液20mg給藥。     

不良反應(yīng)^[2]

本品毒性低，患者對(duì)本品的耐受性良好，不良反應(yīng)一般輕微且短暫，大多無(wú)需中斷治療，嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見(jiàn)。報(bào)道主要有以下不良反應(yīng)：

局部反應(yīng)：注射部位疼痛、血栓性靜脈炎。

過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、藥物熱、過(guò)敏反應(yīng)。

胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉。

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：嗜睡、頭痛。

血常規(guī)異常：嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、血小板增多。

肝腎功能異常：血清轉(zhuǎn)氨酶和／或堿性磷酸酶增高，一過(guò)性血肌酐增高。

其他雖已報(bào)道，但尚未明確與本藥是否有關(guān)的不良反應(yīng)有：輕微聽(tīng)力下降、耳鳴及前庭功能紊亂。

藥物相互作用^[2]

替考拉寧與其他藥物合用，如其他抗生素、抗高血壓藥物、麻醉藥、強(qiáng)心藥物、抗糖尿病藥物，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。動(dòng)物試驗(yàn)中在與氨基糖苷合用時(shí)未增加氨基糖苷類(lèi)的耳、腎毒性。

藥物過(guò)量^[2]

藥物過(guò)量的治療是對(duì)癥治療，有報(bào)道２例中性粒細(xì)胞減少的兒童（年齡分別為４歲和８歲），因用藥不慎，幾次過(guò)量使用本品，劑量高達(dá)100mg/kg／天，盡管替考拉寧血藥濃度高達(dá)300mg/L，但未出現(xiàn)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)值異常。替考拉寧不能被血透清除。

注意事項(xiàng)^[2]

1.本品與萬(wàn)古霉素可能有交叉過(guò)敏反應(yīng)，故對(duì)萬(wàn)古霉素過(guò)敏者慎用。但用萬(wàn)古霉素后所致“紅人綜合征”者仍可使用本品。

2.治療期間應(yīng)定期作血液學(xué)、肝、腎功能檢查。

3.有下列情況者應(yīng)對(duì)腎、耳功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)：① 腎功能不全者長(zhǎng)時(shí)間用藥。② 使用神經(jīng)毒或腎毒性藥物之后或與這兩類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用。如：氨基糖苷類(lèi)抗生素、多粘菌素Ｅ、兩性霉素Ｂ、環(huán)孢素、順鉑、呋塞米（速尿）和依他尼酸（利尿酸）。

4.本品用3ml注射用水溶解，在溶解過(guò)程中應(yīng)輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)小瓶，直至完全溶解，避免形成泡沫，若已形成泡沫，否則液體靜置15分鐘，再抽出液體。

5.本品用注射用水溶解后溶液稀釋后靜滴，需現(xiàn)配用或４℃冰箱保存，貯存時(shí)間超過(guò)24小時(shí)建議不要再使用。

主要參考資料

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210221636.X 一種高純度替考拉寧的制備方法

[2] 注射用替考拉寧說(shuō)明書(shū)