背景及概述^[1][2]

替考拉寧（Teicoplanin）為游動放線菌屬發(fā)酵產生的一種糖肽類抗生素，是繼萬古霉素后開發(fā)的新一代糖肽類抗生素，是目前國內臨床上最為看好的抗耐藥抗生素之一，與萬古霉素比較具有更強的脂溶性、半衰期更長，具有良好的體液分布性、藥物不良反應輕，可靜脈或肌肉給藥，應用更方便。

替考拉寧的作用機制與萬古霉素和其它糖肽類抗生素相似，首先非特異性地與細胞壁的外層結構相結合，然后與細胞壁肽聚糖合成的前體UDP-N-乙酰壁氨酸所接五肽的最后兩個氨基酸形成的二肽D-丙氨酰-D-丙氨酸特異性結合，抑制細胞壁的生物合成，從而阻礙細菌的生長。同時替考拉寧導致細胞內UDP-N-乙酰壁氨酰五肽的積累，對細菌的生長同樣具有抑制作用。替考拉寧主要對革蘭氏陽性的需氧或厭氧球菌具有較強的抗菌活性且耐藥菌株少，臨床上，對皮膚和軟組織感染、敗血癥、腦膜炎、心內膜炎、骨髓炎等深度感染的有效率達80%~90%，同時它與β-內酰胺、氨基糖苷類和碳青霉烯類抗生素聯用，對絕大多數革蘭氏陽性菌有協同殺菌作用。因此，對替考拉寧的研制與開發(fā)具有重要的經濟價值和應用前景。

制備^[1]

一種替考拉寧的制備方法，該制備方法為：利用替考拉寧產生菌發(fā)酵制備替考拉寧，在發(fā)酵過程中不斷將產生的替考拉寧移出發(fā)酵體系，使發(fā)酵體系中的替考拉寧含量低于15 mg/L。

藥理毒理^[2]

替考拉寧是由放線菌發(fā)酵產生的糖肽類殺菌性抗生素。作用機制為抑制細胞壁的合成，干擾肽聚糖中新的部分的合成過程；藥物與處于分裂繁殖期細菌細胞壁粘肽結合，結合點在粘肽末端的氨基酰－D－丙氨酰－D－丙氨酸，從而阻止細菌細胞壁膜的合成，達到抑制與殺滅細菌。本品對革蘭氏陽性需氧和厭氧菌均有效，包括金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性的葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、棒狀桿菌、艱難梭菌、消化鏈球菌等。本品對革蘭陰性菌無效。

本品與其它抗生素無交叉耐藥性。

急性毒性試驗顯示，小鼠腹腔注射和靜脈注射的LD50分別為1468.85mg/kg和1027.06mg/kg,大鼠腹腔注射和靜脈注射的LD50分別為640.04mg/kg和100.17mg/kg。

動物長期毒性顯示，大鼠連續(xù)腹腔注射替考拉寧30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg和Beagle犬連續(xù)靜脈注射替考拉寧15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg三個月，除大鼠120mg/kg組和犬60mg/kg組出現肝、腎功能損害，如轉氨酶、尿素氮和肌酐升高與病理組織形態(tài)學檢查有腎小管內粉紅色蛋白管型等，其余各組動物的外觀、體征、體重變化、攝食量、血常規(guī)、血生化和病理組織形態(tài)學觀察均未見改變。

藥代動力學^[2]

吸收：替考拉寧在口服時是不會被吸收的。在肌注后的生物利用度為94％。

分布：人靜注替考拉寧后其血清濃度顯示出兩相的分布（一相快速的分布緊接著是一相較慢的分布），其半衰期分別為0.3和３小時左右。該相分布跟隨一個緩慢的排泄，其半衰期為70-100小時。

單劑量：給予健康人靜注３或6mg/kg，５分鐘后，其血濃度分別為53.4和111.8mg/L。24小時后血濃度分別為2.1和4.2mg/L。

重復劑量：給予健康者每12個小時400mg。30分鐘靜注，連續(xù)5天后，次和第二次靜注后的血濃度平均分別為5.6±0.7mg/L和9.4±1.5mg/L。繼續(xù)靜注后的第12個小時的血濃度均超過10mg/L。

血清蛋白結合：與白蛋白的結合為90－95％。

組織擴散：在穩(wěn)態(tài)期時，分布量變化為0.6至1.2L/kg。注射放射標記的替考拉寧后，分布很迅速，首先是皮膚和骨，隨后在腎、支氣管、肺和腎上腺達到很高的濃度。替考拉寧可以進入白細胞及提高其抗菌活性。替考拉寧不能進入紅細胞、腦脊液和脂肪。

生物轉化：替考拉寧在體內無代謝產物被鑒別出來。80％以上的量在16天內以原形從尿液中排出。

排泄：腎功能正常的患者：幾乎全部所給予的替考拉寧量以原形從尿液中排出。消除半衰期為70至100小時。 腎功能不全的患者：替考拉寧的消除要比腎功能正常的患者慢。它存在著一個消除半衰期和肌酐清除率的相關性。

臨床應用和適應癥^[2]

替考拉寧主要用于治療各種嚴重的革蘭陽性菌感染，包括不能用青霉素類及頭孢素類抗生素治療或上述抗生素治療失敗的嚴重葡萄球菌感染，或對其他抗生素耐藥的葡萄球菌感染。敏感菌有金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌（包括對甲氧西林敏感及耐藥菌）、鏈球菌、腸球菌、單核細胞增多性李司特菌、棒狀桿菌、艱難梭菌、消化鏈球菌等。包括下呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥、心內膜炎、腹膜炎、骨關節(jié)感染、皮膚軟組織感染，亦可作為萬古霉素和甲硝唑的替代藥。

用法用量^[2]

替考拉寧可靜脈注射、靜脈滴注。

藥物配制：用3ml注射用水緩慢地注入含替考拉寧瓶內，輕輕轉動小瓶，直至粉末完全溶解，注意不能產生泡沫。如有泡沫形成將瓶放置15分鐘，直到泡沫消失，將液體完全吸入注射器中，配置好的溶液可加入下列注射液中使用：0.9％氯化鈉注射液或５％葡萄糖注射液或5％葡萄糖與0.9％氯化鈉復方注射液或腹膜透析液中。測定血清藥物濃度可優(yōu)化治療。

1.腎功能正常的成人及老年患者。① 中度感染：下呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染。首劑：靜脈給藥0.4g（２瓶），以后維持劑量：0.2g（１瓶）每日一次，靜脈給藥。② 重度感染：骨關節(jié)感染、敗血癥、心內膜炎、腹膜炎等。首劑：每12小時靜脈給藥0.4g（２瓶），連續(xù)３次，以后維持劑量0.4g（２瓶），每日一次，靜脈給藥。③ 口服給藥用于難辨梭狀芽胞桿菌性偽膜性腸炎，劑量為100～500mg，每日2～4次，療程10天。

２、腎功能不全的成人和老年患者。對于腎功能不全的患者，第４天開始減少劑量，具體劑量如下：① 中度腎功能損害者：肌酐清除率在40～60ml／min患者，劑量應減半，可原有劑量隔日給藥一次，也可原有劑量減半每日一次。② 重度腎功能損害者：肌酐清除率小于40～60ml／min以及血透析患者，替考拉寧用量應是正常人的1/3?？稍袆┝棵?日用藥一次，也可用原有劑量的1/3每日一次。替考拉寧不能被透析清除。③ 持續(xù)不臥床腹膜透析者：首劑0.4g（２瓶）靜脈給藥，隨后周按每升透析液20mg給藥，第二周按每升透析液10mg給藥，第三周按每３升透析液20mg給藥。     

不良反應^[2]

本品毒性低，患者對本品的耐受性良好，不良反應一般輕微且短暫，大多無需中斷治療，嚴重不良反應罕見。報道主要有以下不良反應：

局部反應：注射部位疼痛、血栓性靜脈炎。

過敏反應：皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、藥物熱、過敏反應。

胃腸道反應：惡心、嘔吐、腹瀉。

神經系統(tǒng)反應：嗜睡、頭痛。

血常規(guī)異常：嗜酸粒細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、血小板增多。

肝腎功能異常：血清轉氨酶和／或堿性磷酸酶增高，一過性血肌酐增高。

其他雖已報道，但尚未明確與本藥是否有關的不良反應有：輕微聽力下降、耳鳴及前庭功能紊亂。

藥物相互作用^[2]

替考拉寧與其他藥物合用，如其他抗生素、抗高血壓藥物、麻醉藥、強心藥物、抗糖尿病藥物，均未出現不良反應。動物試驗中在與氨基糖苷合用時未增加氨基糖苷類的耳、腎毒性。

藥物過量^[2]

藥物過量的治療是對癥治療，有報道２例中性粒細胞減少的兒童（年齡分別為４歲和８歲），因用藥不慎，幾次過量使用本品，劑量高達100mg/kg／天，盡管替考拉寧血藥濃度高達300mg/L，但未出現臨床癥狀和實驗室檢驗值異常。替考拉寧不能被血透清除。

注意事項^[2]

1.本品與萬古霉素可能有交叉過敏反應，故對萬古霉素過敏者慎用。但用萬古霉素后所致“紅人綜合征”者仍可使用本品。

2.治療期間應定期作血液學、肝、腎功能檢查。

3.有下列情況者應對腎、耳功能進行監(jiān)測：① 腎功能不全者長時間用藥。② 使用神經毒或腎毒性藥物之后或與這兩類藥物聯合應用。如：氨基糖苷類抗生素、多粘菌素Ｅ、兩性霉素Ｂ、環(huán)孢素、順鉑、呋塞米（速尿）和依他尼酸（利尿酸）。

4.本品用3ml注射用水溶解，在溶解過程中應輕輕轉動小瓶，直至完全溶解，避免形成泡沫，若已形成泡沫，否則液體靜置15分鐘，再抽出液體。

5.本品用注射用水溶解后溶液稀釋后靜滴，需現配用或４℃冰箱保存，貯存時間超過24小時建議不要再使用。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201210221636.X 一種高純度替考拉寧的制備方法

[2] 注射用替考拉寧說明書