【背景及概述】^[1][2][3]

阿奇霉素（Azithromycin）是在紅霉素結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種大環(huán)內(nèi)酯類廣譜抗生素。它的開發(fā)解決了紅霉素因酸縮酮化形成 8，9-脫水紅霉素-6，9-半縮酮而失效的問題，提高了血藥濃度，增強(qiáng)了療效，延長(zhǎng)了半衰期，減少了用藥量和副作用，已被列入未來十年的暢銷藥物之一。阿奇霉素在國(guó)外上市也只有幾年時(shí)間，但已是國(guó)際藥物市場(chǎng)上炙手可熱的產(chǎn)品，到 2010 年其系列產(chǎn)品的全球市場(chǎng)總規(guī)模將達(dá) 40 億美元以上，市場(chǎng)前景令人樂觀。我國(guó)阿奇霉素的市場(chǎng)需求正在逐年增加，近幾年國(guó)內(nèi)用量逐年增長(zhǎng)。據(jù) SFDA 南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所數(shù)據(jù)庫顯示，阿奇霉素占據(jù)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的市場(chǎng)份額已由 5 年前的 38%上升到現(xiàn)在的 63%以上，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景非常廣闊。

阿奇霉素是一個(gè)典型的15環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物，通過與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制依賴于 RNA 的蛋白質(zhì)的合成從而達(dá)到抗菌作用。最近的研究表明它不僅是經(jīng)典的抗生素，還有免疫調(diào)節(jié)、生物膜破壞、氣道黏液調(diào)節(jié)、改變巨噬細(xì)胞表型和氣道表面液體電解質(zhì)的調(diào)節(jié)作用； 并且長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素在慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期及哮喘患者治療中是有益的。目前我國(guó)生產(chǎn)阿奇霉素的企業(yè)雖然總數(shù)已超過110家，但由于氫化反應(yīng)關(guān)鍵技術(shù)不成熟、制劑檔次低、生產(chǎn)成本偏高和產(chǎn)量低等問題，普遍缺乏國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。因此，開展阿奇霉素合成工藝改進(jìn)研究是我國(guó)阿奇霉素生產(chǎn)企業(yè)的當(dāng)務(wù)之急。

【規(guī)格】^[4]

0.25g*4片/盒

【用法用量】^[4]

阿奇霉素應(yīng)每日口服給藥一次，整片吞服，可與食物同時(shí)服用。以阿奇霉素片劑治療各種感染性疾病，其療程及使用方法如下：對(duì)沙眼衣原體、杜克嗜血桿菌或敏感淋球菌所致的性傳播疾病，僅需單次口服本品1.0g。對(duì)其他感染的治療：總劑量1.5g，每日一次服用本品0.5g共三天?；蚩倓┝肯嗤?，首日服用0.5g，第二至第五日每日一次口服本品0.25g。腎功能不全患者輕、中度腎功能不全者（腎小球?yàn)V過率為10-80ml/min）不需要調(diào)整劑量，嚴(yán)重腎功能不全者（腎小球?yàn)V過率<10ml/min）請(qǐng)遵醫(yī)囑。輕度腎功能不全患者（肌酐清除率>40ml/min）不需調(diào)整劑量。尚無阿奇霉素用于嚴(yán)重腎功能不全患者資料。肝功能不全患者輕中度肝功能不全患者，本品的用法與用量同肝功能正常者。

【適應(yīng)癥】^[4]

1. 化膿性鏈球菌引起的急性咽炎、急性扁桃體炎。

2. 敏感細(xì)菌引起的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作。

3. 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的肺炎。

4. 沙眼衣原體及非多種耐藥淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宮頸炎。

5. 敏感細(xì)菌引起的皮膚軟組織感染。

【藥理作用及作用機(jī)制】^[2]

阿奇霉素與紅霉素在抗菌機(jī)理上具有共同性，均通過與細(xì)菌細(xì)胞中核糖體50S亞基結(jié)合，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制依賴于RNA的蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到抗菌作用。但由于結(jié)構(gòu)的改變，阿奇霉素比紅霉素具有更廣泛的抗菌譜，能抑制多種革蘭陽性球菌、支原體、衣原體及嗜肺軍團(tuán)菌，尤其是對(duì)一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌性，彌補(bǔ)了大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)嗜血桿菌作用差的不足。其對(duì)流感噬血桿菌的作用強(qiáng)度比紅霉素及羅紅霉素高4～8倍，對(duì)流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌等的抗菌作用是紅霉素的2～4倍，對(duì)大腸桿菌也有一定的抗菌作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

阿奇霉素具有二堿價(jià)雙親的特性，大大增強(qiáng)了在酸中的穩(wěn)定性，改善了口服給藥的生物利用度。阿奇霉素在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)有其獨(dú)有的特點(diǎn)。阿奇霉素的吞噬細(xì)胞傳遞機(jī)制，即給藥后阿奇霉素迅速集中到多形核白細(xì)胞中及巨噬細(xì)胞中，隨著吞噬細(xì)胞的遷移將其轉(zhuǎn)運(yùn)至感染部位，使感染組織中具有很高的濃度，并保持一個(gè)很長(zhǎng)的時(shí)間，然后作為一個(gè)對(duì)病原菌存在的應(yīng)答，再將其釋放出來，濃度超過很多病原菌的最小抑菌濃度。這種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制決定了其獨(dú)特的藥物動(dòng)力學(xué)特性，與β-內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯和喹諾酮相比，有更高的分布容積，更長(zhǎng)的消除半衰期，更廣泛的細(xì)胞滲透性，其組織濃度可比胞外濃度高300倍，且消除緩慢，組織半衰期為68～76 h。因此，每日只須給藥一次，連續(xù)3 d，可維持有效濃度8～10 d。

【不良反應(yīng)】^[4]

服藥后可出現(xiàn)腹痛、腹瀉\稀便、上腹部不適（疼痛或痙攣）、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率明顯較紅霉素低。偶可出現(xiàn)輕至中度腹脹、頭昏、頭痛及發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等過敏反應(yīng)，過敏性休克和血管神經(jīng)性水腫、膽汁淤積性黃疸極為少見。少數(shù)患者可出現(xiàn)一過性中性粒細(xì)胞減少、血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

【藥物相互作用】^[4][5]

1. 不宜與含鋁或鎂的抗酸藥同時(shí)服用，后者可降低本品的血藥峰濃度的30%，但未見對(duì)總生物利用度的影響；必須合用時(shí)，本品應(yīng)在服用上述藥物前l(fā)小時(shí)或服后2小時(shí)給予。

2. 與茶堿合用時(shí)能提高后者在血漿中的濃度，應(yīng)注意檢測(cè)血漿茶堿水平。

3. 與華法林合用時(shí)應(yīng)注意檢查凝血酶原時(shí)間。

4. 與下列藥物同時(shí)使用時(shí)，建議密切觀察患者：地高辛：曾有報(bào)告，某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可降低地高辛的腸內(nèi)代謝，因此在兩種藥物同用時(shí)，應(yīng)注意地高辛血藥濃度有升高的可能性。麥角胺或二氫麥角胺：急性麥角毒性，癥狀是嚴(yán)重的末梢血管痙攣和感覺遲鈍（觸物感痛）。三唑侖：通過減少三唑侖的降解，面使三唑侖的藥理作用增強(qiáng)。細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝藥一提高血清中卡馬西平、特非那定、環(huán)孢素、環(huán)已巴比妥、苯妥英的水平。

5. 與利福布汀合用會(huì)增加后者的毒性。

【注意事項(xiàng)】

1. 進(jìn)食可影響阿奇霉素的吸收，故需在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)口服。

2. 輕度腎功能不全患者（肌酐清除率>40ml/分鐘）不需作劑量調(diào)整，但阿奇霉素對(duì)較嚴(yán)重腎功能不全患者中的使用尚無資料，給這些患者使用阿奇霉素時(shí)應(yīng)慎重。

3. 由于肝膽系統(tǒng)是阿奇霉素排泄的主要途徑，肝功能不全者慎用，嚴(yán)重肝病患者不應(yīng)使用。用藥期間定期隨訪肝功能。

4. 用藥期間如果發(fā)生過敏反應(yīng)，如血管神經(jīng)性水腫、皮膚反應(yīng)、Stevous-Jonson綜合征及毒性表皮壞死等，應(yīng)立即停藥，并采取適當(dāng)措施。

5. 治療期間，若患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，應(yīng)考慮假膜性腸炎發(fā)生。如果診斷確立，應(yīng)采取相應(yīng)治療措施，包括維持水、電解質(zhì)平衡、補(bǔ)充蛋白質(zhì)等。

【其他應(yīng)用】^[1]

目前研究已證實(shí)，長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張患者有明確的獲益性，可表現(xiàn)為急性加重次數(shù)的減少，醫(yī)療成本和住院時(shí)間減少，患者生活質(zhì)量的提高。阿奇霉素的抗菌外機(jī)制主要包括：通過減少衣原體誘導(dǎo) NF-κB 的激活，干擾 ERK 和 NF-κB 之間的信號(hào)通路及流感嗜血桿菌誘導(dǎo)黏蛋白產(chǎn)生，減少黏液蛋白合成；抑制銅綠假單胞菌群體傳感系統(tǒng)或其上游基因合成，從而減少細(xì)菌毒素產(chǎn)生，使其氧化應(yīng)激反應(yīng)受損，破壞生物膜；激活選擇性巨噬細(xì)胞，增加肺泡表面層的電解質(zhì)和水分含量，增強(qiáng)氣道上皮防御能力。此外，阿奇霉素通過霧化吸入，可減少系統(tǒng)不良反應(yīng)并使效果更大化。阿奇霉素的抗菌外作用在臨床治療中存在巨大的潛力和發(fā)展空間，是一個(gè)有前景的“經(jīng)典藥物”。

【制備】^[3]

阿奇霉素由紅霉素 E 肟(I)經(jīng)貝克曼重排反應(yīng)得到紅霉素 6，9-亞胺醚(II)，還原得到二氫高紅霉素(IV)，然后進(jìn)行甲基化得到阿奇霉素一水合物(V)，重結(jié)晶后得到阿奇霉素二水合物(VI)．其合成工序常分為紅霉素肟的制備、貝克曼重排、紅霉素亞胺基醚的還原和二氫高紅霉素發(fā)生甲基化反應(yīng)與結(jié)晶等 4 段，合成路線如下：

工藝流程如下：

【主要參考資料】

[1] 李金琴, 童瑾. 阿奇霉素的抗菌外效應(yīng)研究及臨床進(jìn)展[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床, 2015, 35(8): 1126-1129.

[2] 呂昭云, 岳天輝, 李淑斌, 等. 國(guó)產(chǎn)阿奇霉素的臨床療效及安全性[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2004, 24(5): 305-307.

[3] 劉大勇, 王文豪, 時(shí)文中. 阿奇霉素合成研究的進(jìn)展[J]. 天中學(xué)刊, 2009, 24(2): 11-15. [4] https：//db.yaozh.com/instruct/146767.html

[5] 張之蔭. 阿奇霉素的藥理臨床及與其他藥物的交互作用[J]. 國(guó)外醫(yī)藥: 抗生素分冊(cè), 1997, 18(2): 146-155.